Wenn die Genregulation aus dem Gleichgewicht gerät: den Ursprüngen von Leukämie auf der Spur
Die Entwicklung von B-Zellen ist ein präzise gesteuerter Prozess. Damit gesunde Immunzellen entstehen können, müssen Gene zum richtigen Zeitpunkt und in der richtigen Menge an- und abgeschaltet werden. Wird diese genau abgestimmte Abfolge gestört, kann stattdessen Leukämie entstehen. In einem neuen, vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten Projekt untersuchen Davide Seruggia und sein Team diesen Prozess mithilfe eines systembiologischen Ansatzes so detailliert wie nie zuvor. Langfristig wollen sie verstehen, wie kleine genetische Veränderungen in regulatorischen DNA-Abschnitten die Entwicklung von B-Zellen beeinflussen und welche Rolle sie beim Ursprung von Leukämie spielen.
Einfach erklärt
– B-Zellen schützen unseren Körper vor Krankheitserregern und anderen Bedrohungen.
– Damit sich B-Zellen richtig entwickeln, müssen viele Gene genau mit „Masterregulatoren“ gesteuert werden.
– Davide Seruggias Team untersucht, wie kleine genetische Veränderungen die Masterregulatoren der B-Zell-Entwicklung beeinflussen und zur Entstehung von Leukämie beitragen.
B-Zellen sind Teil des Immunsystems und bilden Antikörper, die Viren, Bakterien und andere Bedrohungen bekämpfen. Sie entstehen aus Stammzellen im Knochenmark und durchlaufen dabei mehrere genau aufeinander abgestimmte Entwicklungsschritte.
Zentrale Proteine, sogenannte „Masterregulatoren“, steuern diesen Prozess, indem sie zum richtigen Zeitpunkt die jeweils benötigten Gene an- oder abschalten. „Wir wissen bereits recht gut, wie diese Masterregulatoren die Entwicklung von B-Zellen koordinieren“, erklärt Davide Seruggia. „Eine wichtige Frage ist jedoch noch offen: Wie werden die Masterregulatoren selbst reguliert?“
Die Antwort auf diese Frage ist von Bedeutung, weil bereits kleine Veränderungen der Aktivität dieser Masterregulatoren die Entwicklung von B-Zellen stören und die Entstehung von Leukämie begünstigen können. Seruggia und sein Team wollen nun mithilfe einer neuen, von ihnen entwickelten Methode namens CRISPR-Millipede untersuchen, wie dies geschieht, um dem Ursprung von Leukämie auf den Grund zu gehen.
„Mit dieser Technologie können wir die Bereiche im Erbgut, die Gene steuern, nun mit einer bisher unerreichten Auflösung untersuchen“, erklärt Seruggia. „Das ist, als würde man jeden einzelnen Pinselstrich eines Gemäldes betrachten und analysieren, wie er zum Gesamtbild beiträgt.“
Das Team wird CRISPR-Millipede einsetzen, um die regulatorischen Regionen rund um einen Masterregulator zu untersuchen. Ziel ist es, zu verstehen, wie einzelne genetische Varianten beeinflussen, auf welche Weise genregulierende Proteine an die DNA binden und die Aktivität von Genen steuern.
Das Projekt könnte damit zeigen, wie die Entwicklung von B-Zellen auf genetischer Ebene kontrolliert wird und wie kleinste Veränderungen in diesem Steuerungssystem den Grundstein für die Entstehung von Leukämie legen können.
„Diese Förderung hilft uns dabei, eines der zentralen Ziele unseres Labors zu erreichen: zu verstehen, wie kleine genetische Varianten die Anfälligkeit für Leukämie erhöhen“, sagt Seruggia. „Ich möchte meinem Team für seinen kontinuierlichen Einsatz und sein Engagement danken – und natürlich dem Wissenschaftsfonds FWF für die Unterstützung.“
