• nicht-genetische Mechanismen der Tumorbildung, die von onkogenen Fusionsproteinen orchestriert werden
• Welchen Beitrag der zelluläre Zustand der Ursprungszelle bei der Krebsentstehung spielt.
• die epigenetische Heterogenität als Quelle der zellulären Plastizität, was neue therapeutische Paradigmen ermöglicht.
• nicht-genetisch basierte Biomarker zur Stratifizierung der Patientinnen und Patienten und zur Echtzeit-Krankheitsüberwachung

Wir haben kürzlich einen integrierten Ansatz für die Analyse von Flüssigbiopsien entwickelt, der die nicht-genetischen Eigenschaften der zellfreien DNA ausnutzt. So ermöglicht die Analyse von Fragmentierungsmustern zirkulierender Tumor- DNA auf mehreren Ebenen und in Folge die Entwicklung eines bioinformatischen Tools, LIQUORICE, eine genaue Erkennung und Klassifizierung des Ewing-Sarkoms, eines pädiatrischen Tumors mit geringer Mutationslast

Wir versuchen, durch eine starke internationale Vernetzung die durchflusszytometrische Erkennung der MRD zu standardisieren, um eine durchgehend gute Qualität dieser Methode zu erreichen. Des Weiteren arbeiten wir an einer Software, die die MRD automatisch erkennen kann. Wir erforschen auch krankheitsassoziierte Besonderheiten der Proteinexpression, die in Zukunft ebenso für eine individuelle Behandlung genutzt werden könnten.

Störungen im Gleichgewicht des Immunsystems (Immundysregulation) können zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen, Autoimmun- und Krebserkrankungen führen. Angeborene Defekte des Immunsystem (Inborn errors of immunity, IEIs) eröffnen einzigartige Möglichkeiten Beziehungen zwischen Genotyp und Phänotyp aufzudecken und die pathogenen Mechanismen von Störungen des Immunsystems und deren Zusammenhang mit Malignität zu erforschen. Ein weiterer Fokus unserer Arbeitsgruppe liegt hier auf der Erforschung von vererbten Knochenmarkstörungen, um die molekularen Grundlagen der Hämatopoese und der Immunität, sowie die molekularen Ursprünge von angeborenen Knochenmarkserkrankungen zu verstehen, wie z.B. Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) oder kongenitalen Neutropenien.

Wir verwenden verschiedene molekularbiologische Methoden, sowie netzwerk- und systembiologische Ansätze, um die Präzisionsonkologie und zielge- richtete Behandlung auf die nächste Stufe zu heben. In Kollaboration mit anderen Forschungsgruppen an der St. Anna Kinderkrebsforschung und dem St. Anna Kinderspital arbeiten wir an präzisionsmedizinischen Ansätzen für Krebserkrankungen im Kindesalter, die darauf abzielen, das Verständnis grundlegender molekularer Mechanismen von Krebs im Kindesalter in maßgeschneiderte Behandlungsoptionen umzusetzen.

Zusammen mit unseren Kolleginnen und Kollegen am Institut und auf der ganzen Welt untersuchen wir mehrere Arten von pädiatrischen Krebserkrankungen, darunter Langerhans-Zell-Histiozytose, Sarkome, Neuroblastome und pädiatrische Leukämien. Unsere Expertise liegt in der Anwendung moderner Genomik-Technologien und in der computergestützten Analyse der dadurch entstehenden riesigen Datenmengen mittels Statistik und maschinellem Lernen, um das molekulare Gerüst der Krebsentstehung zu sezieren. Letztendlich hoffen wir, dass unsere Arbeit dazu beitragen wird, neue Wege für die Erkennung (Diagnose), Vorhersage (Prognose) und Beeinflussung (Therapie) der fehlgeleiteten Entwicklung bei Krebserkrankungen im Kindesalter aufzuzeigen.

Wir zeigten bereits, dass LCH-Zellen in einer hierarchischen Weise organisiert sind. Wir fanden auch heraus, dass einige Zell-Subtypen in LCH-Läsionen Moleküle exprimieren, die Immunzellen stimulieren können. Wir konzentrieren uns nun auf den möglichen Crosstalk zwischen LCH-Zellen und ihren Nachbarzellen, um zu klären, wie die unmittelbare Umgebung die Tumorbildung beeinflusst.

In einem weiteren Projekt untersuchen wir, wie die BRAFV600E-Expression periphere Blut- und Knochenmarkzellen beeinflusst. Bei vielen Patienten mit LCH findet sich mutiertes BRAF in einem Teil ihrer Blutzellen, aber bisher ist unklar, wie und in welchem Ausmaß dies den Krankheitsphänotyp beeinflusst. Unser experimenteller Ansatz inkludiert die Verwendung von induzierten pluripotenten Stammzellen und die Einzelzell- RNA-Sequenzierung von Patientenproben.

Derzeit konzentrieren wir uns auf DUX4- Umlagerungen („Rearrangements“) bei der B-Zell-Leukämie, einer neuen Entität, deren prognostische Relevanz noch nicht ganz klar ist. Andererseits wollen wir die kritischen Prozesse der Leukämogenese verstehen und etablieren innovative zelluläre Modellsysteme, die die „Krankheit in der Petrischale“ möglichst original- getreu rekapitulieren. Zu diesem Zweck unterziehen wir CRISPR/Cas9-Genomeditierte humane induzierte pluripotente Stammzelllinien einer In-vitro-Differenzierung, um den Einfluss spezifischer Onkoproteine auf die Entwicklung und Klonogenität (= die Fähigkeit, Klone zu bilden) hämatopoetischer Vorläuferzellen zu untersuchen.

1. Die Suche nach dem richtigen Medikament

Das übergeordnete Ziel unserer Forschung ist die Identifizierung von Schwachstellen in den molekularen Signalwegen, die die Knochensarkom-Pathogenese vorantreiben, um gezielt Medikamente einsetzen zu können, die diese Signalwege hemmen.

2. Die Ursprünge von Knochensarkomen entschlüsseln

In unserer Forschung entwickeln wir innovative in vitro und in vivo Modelle, in welche wir die für die jeweilige Erkrankung typischen molekulargenetischen Veränderungen einbringen. Die daraus resultierenden molekularen und funktionellen Veränderungen während der Entwicklung werden über einen längeren Zeitraum longitudinal beobachtet und mit denen des ursprünglichen Tumors verglichen. 

3. Die Rolle von Onkogen-Fluktuationen in der Frühphase der Metastasierung

Knochensarkome wachsen schnell und bilden frühzeitig Metastasen, meist in der Lunge, aber auch in Knochen und Knochenmark. Experimente haben gezeigt, dass Fluktuationen in der Expression von Onkogenen, welche für die Entstehung der Erkrankung verantwortlich sind, mögliche Ursachen für die Metastasierung sein könnten. Durch Erforschung der Faktoren, die für die Metastasierung verantwortlich sind, wollen wir diesen gefährlichen Krankheitsprozess aufhalten, um die Überlebenschancen der betroffenen Patient:innen zu verbessern.

Wir arbeiten aktiv in nationalen und internationalen Gremien mit, die sich mit der Standardisierung verschiedener diagnostischer Methoden befassen, und haben in, von der Europäischen Kommission geförderten, Projekten internationale Aktivitäten auf dem Gebiet der diagnostischen Entwicklung koordiniert. Durch die etablierte Vernetzung mit anderen führenden diagnostischen Zentren in Europa, die regelmäßige Teilnahme an nationalen und internationalen Ringversuchen und die enge Verzahnung mit Forschung und Entwicklung hat Labdia Zugang zu neuestem technischem Know-how und bietet hohe Kompetenz in der Spezialdiagnostik. Zu den wichtigsten diagnostischen Methoden, die Labdia derzeit anbietet, gehören molekulargenetische Tests, zytogenetische Analysen, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs (FISH)-Assays, pharmakokinetische Analysen, Durchflusszytometrie und Zellsortierung mittels FACS sowie die Untersuchung von DNA-Mutationen mittels verschiedener Techniken. Labdia ist ein international zertifiziertes Kompetenzzentrum für die umfassende Diagnostik von pädiatrischen soliden Tumoren und akuten Leukämien sowie der chronischen myeloischen Leukämie (CML), die einen wichtigen Schwerpunkt innerhalb unseres diagnostischen Spektrums darstellt. Das aktuelle Angebot an diagnostischen Tests umfasst außerdem vererbbare genetische Erkrankungen.

Eines unserer Hauptforschungsinteressen ist es, die Heterogenität der metastasierten Tumorzellen und ihre klinische Relevanz besser zu verstehen. Wir haben kürzlich entdeckt, dass sich Tumorzellen in Knochenmarkmetastasen wesentlich vom Primärtumor unterscheiden. Wir führen nun molekulare Kartierungen von Neuroblastom- Tumoren und -Metastasen durch, um die Interaktion von Tumorzellen mit ihrer Umgebung mittels automatisierter Mikroskopie, optimiert durch Deep Learning, zu verstehen.

Ein weiterer Schwerpunkt ist die Entwicklung einer besseren Diagnostik und die Identifizierung von Risikofaktoren. Wir analysieren Flüssigbiopsien, im besonderen Tumormarker im Blut, um den Therapieerfolg von Krebspatienten besser zu überwachen und Rückfälle frühzeitig zu erkennen. Dieser Ansatz wird derzeit in europäischen klinischen Studien für Hochrisiko-Neuroblastome umgesetzt.

Die dunkle Seite des Genoms
Funktionelle nicht-kodierende Regionen des Erbguts wie sogenannte „Verstärker“ (Enhancer) und „Insulatoren“ spielen eine wesentliche Rolle bei Krankheiten. Mutationen an nicht-kodierenden Elementen können zu beobachtbaren Veränderungen in einem Organismus führen, die mit jenen von Mutationen an kodierenden Sequenzen, also Blaupausen für die Proteinbildung vergleichbar sind (siehe Seruggia et al. 2015; Seruggia et al. 2020). So gibt es Sequenzvariationen in intergenen Regionen, also in Bereichen der DNA oder RNA zwischen zwei benachbarten Genen, die mit einem Risiko für kindliche Leukämie (B-ALL, akute lymphatische Leukämie der B-Zellen) verbunden sind. Aufgrund des Mangels an geeigneter Technologie ist jedoch nur eine begrenzte Anzahl krankheitsbezogener regulatorischer Sequenzen beschrieben worden, so dass viele potenzielle Therapieziele noch nicht entdeckt wurden. Aus diesen Gründen ist es unser Ziel, den Beitrag von nicht-kodierenden Sequenzen bei Krebs zu untersuchen. Wir konzentrieren uns dabei auf die Entwicklung von Leukämie und Arzneimittelresistenz. Welche Rolle spielen Enhancer bei der Entstehung von Medikamentenresistenz? Wie beeinflusst die Topologie, der Aufbau des Chromatins, des genetischen Grundmaterials in unseren Zellkernen, die Genexpression bei Leukämie? Welche Auswirkungen haben Sequenzvariationen an Enhancern, deren Mutation mit Leukämie in Verbindung gebracht wird? Zur Beantwortung dieser Fragen setzen wir neueste Untersuchungsmethoden wie Epi-/Genome-Editing (CRISPR, CRISPRi, CRISPRa), Chromatin-Profiling (ChIP-seq, Cut and Run, ATAC-seq) und Bioinformatik ein.

Mehr Informationen auf Englisch: Hier