Wir erforschen Mechanismen der Genregulation, um zu verstehen, wie Leukämie entsteht. Das ist ein kompliziertes, faszinierendes Puzzle mit einem enormen Potenzial, das Leben junger Patient:innen zu verbessern.

Dr. Davide Seruggia

Die Blutbildung ist ein komplexer Entwicklungsprozess, der von einer Reihe von Transkriptionsfaktoren und sogenannten Masterregulatoren gesteuert wird. Dabei handelt es sich um Proteine, die durch Bindung an ihre entsprechenden Ziel-DNA-Sequenzen herkunftsspezifische Gen-Bausteine aktivieren oder unterdrücken. Sehr häufig führen Mutationen in Genen, die für die Blutbildung entscheidend sind, zur Entwicklung verschiedener Leukämiearten. In ähnlicher Weise werden sogenannte epigenetische Veränderungen an abstammungsspezifischen regulatorischen Regionen im Blut mit Defekten in der Blutbildung und Leukämie in Verbindung gebracht und spielen eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsveranlagung und beim Ansprechen auf eine Therapie.

Die dunkle Seite des Genoms

Funktionelle nicht-kodierende Regionen des Erbguts wie sogenannte „Verstärker“ (Enhancer) und „Insulatoren“ spielen eine wesentliche Rolle bei Krankheiten. Mutationen an nicht-kodierenden Elementen können zu beobachtbaren Veränderungen in einem Organismus führen, die mit jenen von Mutationen an kodierenden Sequenzen, also Blaupausen für die Proteinbildung vergleichbar sind (siehe Seruggia et al. 2015; Seruggia et al. 2020). So gibt es Sequenzvariationen in intergenen Regionen, also in Bereichen der DNA oder RNA zwischen zwei benachbarten Genen, die mit einem Risiko für kindliche Leukämie (B-ALL, akute lymphatische Leukämie der B-Zellen) verbunden sind. Aufgrund des Mangels an geeigneter Technologie ist jedoch nur eine begrenzte Anzahl krankheitsbezogener regulatorischer Sequenzen beschrieben worden, so dass viele potenzielle Therapieziele noch nicht entdeckt wurden. Aus diesen Gründen ist es unser Ziel, den Beitrag von nicht-kodierenden Sequenzen bei Krebs zu untersuchen. Wir konzentrieren uns dabei auf die Entwicklung von Leukämie und Arzneimittelresistenz. Welche Rolle spielen Enhancer bei der Entstehung von Medikamentenresistenz? Wie beeinflusst die Topologie, der Aufbau des Chromatins, des genetischen Grundmaterials in unseren Zellkernen, die Genexpression bei Leukämie? Welche Auswirkungen haben Sequenzvariationen an Enhancern, deren Mutation mit Leukämie in Verbindung gebracht wird? Zur Beantwortung dieser Fragen setzen wir neueste Untersuchungsmethoden wie Epi-/Genome-Editing (CRISPR, CRISPRi, CRISPRa), Chromatin-Profiling (ChIP-seq, Cut and Run, ATAC-seq) und Bioinformatik ein.

Mehr Informationen in Englisch: Hier