Ein Team von Wissenschafter:innen der St. Anna Kinderkrebsforschung in Wien hat eine Methode entwickelt, um Krebszellen präzise und ohne Schädigung gesunder Gewebe zu eliminieren. Mithilfe einer lichtaktivierbaren Substanz namens SBTubA4P ist es erstmals gelungen, Tumorzellen im Tiermodell gezielt zu zerstören. Diese vielversprechende Entdeckung könnte künftig eine schonendere Alternative zur Chemotherapie darstellen.

Die herkömmliche Chemotherapie setzt auf hochwirksame Wirkstoffe, die Krebszellen abtöten. Doch diese Medikamente greifen auch gesunde Zellen an, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann. Daher suchen Forscher:innen nach Alternativen, die gezielt nur Tumorzellen angreifen. Eine neue Hoffnung bietet die sogenannte Photopharmakologie, bei der Medikamente erst durch gezielte Lichtbestrahlung aktiviert werden.

SBTubA4P: Ein molekularer Schalter

Studienerstautor Adam Varady hat sich mit einem Forschungsteam an der St. Anna Kinderkrebsforschung auf das Molekül SBTubA4P konzentriert, eine chemische Verbindung, die im inaktiven Zustand harmlos bleibt. Erst durch Bestrahlung mit ultraviolettem (UV) Licht wird das Medikament aktiviert und entfaltet seine krebsbekämpfende Wirkung. Der Clou: Die Aktivierung kann exakt auf den Tumor fokussiert werden, sodass gesundes Gewebe unversehrt bleibt.

Modell für menschlichen Krebs

Um die Wirksamkeit dieser Methode zu testen, verwendeten die Forschenden ein spezielles Zebrafisch-Modell. Die Larven dieser Fische sind durchsichtig, sodass Krebszellen direkt beobachtet werden können. Die Wissenschafter:innen implantierten menschliche Knochenkrebszellen (Osteosarkom und Ewing-Sarkom) in die Fische und behandelten sie mit SBTubA4P. Anschließend wurde der Tumor gezielt mit UV-Licht bestrahlt.

Die Ergebnisse waren beeindruckend: Die Krebszellen starben ab, während das umliegende Gewebe intakt blieb. In einigen Fällen verschwanden die Tumore vollständig, ohne dass systemische Nebenwirkungen auftraten.

Reaktive Sauerstoffspezies als zusätzliche Waffe

Die Forschenden entdeckten zudem einen weiteren Mechanismus, der die Wirksamkeit von SBTubA4P verstärkt. Unter UV-Bestrahlung bildet das Molekül sogenannte reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Diese aggressiven Moleküle schädigen die Zellstrukturen der Tumorzellen und beschleunigen deren Absterben. 

Mögliche Anwendung in der Medizin

Obwohl die im Fachjournal Disease Models & Mechanisms publizierte Methode bisher nur in Zebrafischen getestet wurde, könnte sie in Zukunft auf den Menschen übertragen werden. Eine Herausforderung bleibt jedoch die Lichtzufuhr: UV-Licht dringt nur wenige Millimeter tief in das Gewebe ein. Mögliche Lösungen könnten optische Fasern sein, die das Licht direkt in den Tumor leiten, oder neuartige Materialien, die energiereiches Licht gezielt an den Wirkstoff weiterleiten.

„Unsere Studie zeigt, dass SBTubA4P ein vielversprechender Kandidat für die präzise Krebstherapie ist“, erklärt Studienleiter Martin Distel. „Nun gilt es, die Methode weiterzuentwickeln, um sie für klinische Anwendungen nutzbar zu machen.“

Fazit: Ein neuer Ansatz für die Krebstherapie

Die lichtgesteuerte Chemotherapie mit SBTubA4P könnte in Zukunft eine gezieltere und nebenwirkungsärmere Behandlungsoption für Krebspatient:innen bieten. Die Forschung steht noch am Anfang, doch die Ergebnisse liefern einen vielversprechenden Ausblick auf eine neue Generation präziser Krebstherapien.

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In der Biomedizin ist Zusammenarbeit mehr als nur ein Schlagwort – sie ist ein wesentlicher Bestandteil des Fortschritts im Verständnis komplexer Krankheiten. Da sich Technologie und wissenschaftliches Wissen weiterentwickeln, hat sich auch der Umfang der Forschung auf zahlreiche spezialisierte Bereiche ausgeweitet, die jeweils einzigartige Einblicke und Werkzeuge einbringen. Folglich ist die Biomedizin zunehmend auf interdisziplinäre Forschungsgruppen angewiesen, in denen Wissenschaftler mit unterschiedlichen Hintergründen ihr Fachwissen bündeln. Dieser fächerübergreifende Ansatz ermöglicht es Forschern, große Herausforderungen, wie beispielsweise Krebs, mit einer Präzision und Innovation anzugehen, die für einzelne Wissenschaftler allein unerreichbar wäre.

„Wissenschaftliche Fragen können schneller und präziser beantwortet werden, wenn man auf die Expertise von Kollegen zurückgreift“, betont Davide Seruggia. Er und sein Team am St. Anna CCRI konzentrieren sich auf pädiatrische Leukämie. Sie untersuchen genetische und epigenetische Faktoren – spezifische „Schalter“ in der DNA, die das Wachstum von Krebszellen antreiben. Ihr Ziel ist es, neue, gezielte Behandlungen zu entwickeln. Für Seruggia ist Zusammenarbeit entscheidend, um im Kampf gegen Kinderleukämie voranzukommen.

Forschungsaktivitäten aus der Seruggia Gruppe 2024

• Widerstand ist zwecklos: DOC Fellowship für Erforschung der Krebsresistenz
• Davide Seruggia ist Co-Organisator des St. Anna CCRI-Symposiums Krebs-Epigenetik im Jahr 2025

Der Beitrag ‚Zusammenarbeit‘ mit Davide Seruggia erschien zuerst auf St. Anna Kinderkrebsforschung.

(Wien, 17.10. 2024) Eine neue Studie der St. Anna Kinderkrebsforschung warnt vor den verborgenen Gefahren invasiver Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patient*innen. Das internationale Forscherteam unter der Leitung der Wissenschafter:innen Chantal Lucini, Klára Obrová und Thomas Lion hat herausgefunden, dass prophylaktische Behandlungen mit Antimykotika zwar das Risiko von Pilzinfektionen bei Patient*innen, die sich beispielsweise einer intensiven Chemotherapie oder Stammzelltransplantation unterziehen, deutlich senken können, aber auch neue Herausforderungen mit sich bringen. Die Studie wurde kürzlich im renommierten Journal of Hematology & Oncology veröffentlicht und hat in der medizinischen Fachwelt große Aufmerksamkeit erregt.

Invasive Pilzinfektionen stellen eine erhebliche Bedrohung für Menschen mit geschwächtem Immunsystem dar, da ihr Körper oft nicht in der Lage ist, diese gefährlichen Erreger selbst zu bekämpfen. Die klinische Praxis setzt auf prophylaktische Antimykotika, die vorbeugend verabreicht werden, um das Auftreten von Infektionen zu verhindern. Doch die vorliegende Studie zeigt, dass dieser Ansatz nicht ohne Risiken ist: Zum einen sind die eingesetzten Medikamente oft toxisch und teuer, zum anderen führt die prophylaktische Behandlung zunehmend zu sogenannten Durchbruchinfektionen. Diese werden von bisher seltenen Pilzarten verursacht, die gegen die eingesetzten Antimykotika resistent sind. Das macht es besonders schwer, diese Infektionen zu diagnostizieren und wirksam zu behandeln.

Um dieser Herausforderung zu begegnen, entwickelte das Forschungsteam neue molekulare Nachweismethoden auf Basis der sogenannten „panfungalen“ PCR-Technologie. Diese zur Patentierung eingereichte Methode ermöglicht es, über 100 verschiedene Pilzarten schnell und sensitiv zu erkennen, darunter auch jene, die herkömmliche Diagnoseverfahren nicht erfassen können. Diese fortschrittlichen Tests sind besonders wertvoll, da sie nicht nur eine schnelle Identifizierung der Erreger ermöglichen, sondern auch in der Lage sind, seltene Pilze zu erkennen, die bei immungeschwächten Patient*innen lebensgefährliche Infektionen auslösen können. Ein frühzeitiger Therapiebeginn bei invasiven Infektionen mit klinisch relevanten Pilzen ist für den Behandlungserfolg entscheidend.

Nicht jede Infektion erfordert Behandlung

Die Studie umfasste eine multizentrische Untersuchung von 195 pädiatrischen und erwachsenen Hochrisikopatienten, darunter viele Krebspatienten, die sich intensiven Chemotherapien unterzogen oder eine allogene Stammzelltransplantation erhielten. Insgesamt wurden 935 Blutproben analysiert, die zeigten, dass in vielen Fällen DNA von Pflanzen-assoziierten Pilzen nachgewiesen wurde, die normalerweise als harmlos gelten. Dies verdeutlicht eine zentrale Erkenntnis der Studie: Nicht jede nachgewiesene Pilzinfektion erfordert automatisch eine Behandlung. Es ist entscheidend, genau zu bestimmen, welche Pilze tatsächlich gefährlich sind, um einerseits eine rasche Therapie zu ermöglichen, andererseits aber unnötige und belastende Therapien zu vermeiden.

Erkennung allein reicht nicht

Das Forschungsteam betont daher, dass molekulare Screening-Verfahren zwar ein mächtiges Werkzeug darstellen, jedoch mit Vorsicht eingesetzt werden müssen. Eine genaue Identifikation der Pilzarten ist unerlässlich, um sicherzustellen, dass nur potenziell gefährliche Infektionen behandelt werden und so unnötige medikamentöse Behandlungen vermieden werden. Diese Balance ist entscheidend, um die Behandlung von Hochrisikopatienten wie Kindern, die sich einer Krebsbehandlung unterziehen, zu optimieren.

Thomas Lion, Gruppenleiter an der St. Anna Kinderkrebsforschung, und ärztlicher Direktor der Tochterinstitution Labdia Labordiagnostik GmbH fasst die Bedeutung der Ergebnisse zusammen: „Unsere Forschung zeigt, dass der Einsatz von breit angelegten Screening-Methoden eine große Verantwortung mit sich bringt. Es reicht nicht aus, das Vorhandensein von Pilz-DNA nachzuweisen; die Identifikation der genauen Pilzart ist entscheidend, um die richtige Behandlung zu wählen und das Risiko unnötiger Therapien zu verringern.“

Was bedeutet die Studie für die Patient*innen?

Diese Studie ist ein bedeutender Fortschritt im Verständnis und im Umgang mit invasiven Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patienten. Sie hebt die Notwendigkeit hervor, molekulare Diagnosemethoden kritisch zu nutzen, um zwischen harmlosen und gefährlichen Pilzen zu unterscheiden. Damit könnte langfristig die klinische Behandlung von Krebspatienten verbessert werden, indem lebensrettende Therapien gezielter eingesetzt und zugleich Nebenwirkungen und unnötige Behandlungen reduziert werden.

Die Arbeit wurde im Rahmen des EU-Projekts FUNGITECT durchgeführt und finanziell unterstützt, was die Bedeutung der europäischen Zusammenarbeit in der medizinischen Forschung unterstreicht. Die Ergebnisse bieten wertvolle neue Erkenntnisse für Kliniken und Mediziner*innen, die täglich mit der Herausforderung kämpfen, ihre immungeschwächten Patient*innen vor lebensbedrohlichen Infektionen zu schützen, ohne sie unnötigen Risiken auszusetzen.

Paper:
Lucini C, Obrová K, Krickl I, Nogueira F, Kocmanová I, Herndlhofer S, Gleixner KV, Sperr WR, Frank T, Andrade N, Peters C, Engstler G, Dworzak M, Attarbaschi A, van Grotel M, van den Heuvel-Eibrink MM, Moiseev IS, Rogacheva Y, Zubarovskaya L, Zubarovskaya N, Pichler H, Lawitschka A1, Koller E, Keil F, Mayer J, Weinbergerová B, Valent P, and Lion T. Prevalence of fungal DNAemia mediated by putatively non-pathogenic fungi in immunocompromised patients with febrile neutropenia: a prospective cohort study. J Hem Oncol 2024, 17: 63-8.

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Großer Erfolg beim diesjährigen Spendenlauf der Josef-Rucker-Volksschule in Langenlois

Unter dem Motto „Gemeinsam laufen, um etwas zu bewegen“ fand am Dienstag, dem 28. Mai 2024, der diesjährige Spendenlauf der Volksschule Langenlois statt. Etwa 250 Kinder nahmen teil und liefen jeweils 25 Minuten, um in dieser Zeit so viele Runden wie möglich zugunsten der St. Anna Kinderkrebsforschung zu schaffen.

Josef-Rucker-Volksschule Langenlois (v.l.n.r.) SchülerInnen der VS, Johanna Luf, Lisa Huto, Direktorin Astrid Steiner ©Stadtgemeinde Langenlois

Im Vorfeld des Laufes suchten sich die Kinder Sponsoren – Eltern, Verwandte, Freunde und Bekannte –, die ihnen einen Geldbetrag pro Runde oder einen festen Betrag spendeten. Die Motivation und der Einsatz der jungen Läufer waren beeindruckend: Insgesamt liefen die Kinder unglaubliche 2071 Runden, wobei eine Runde 360 Meter beträgt. Das entspricht einer großartigen Gesamtdistanz von etwa 745 Kilometer!

Dank der großzügigen Spenden von Eltern, Familien, Freunden und einigen Unternehmen kamen am Ende 20.200 Euro zusammen. Dieses wunderbare Ergebnis zeigt einmal mehr, wie viel man gemeinsam bewegen kann.

Der Dank gilt allen kleinen Läufer- und Teilnehmer:innen sowie allen Sponsoren und Unterstützern für ihr Engagement und ihre Großzügigkeit. Gemeinsam wurde ein Zeichen gesetzt, dass Laufen nicht nur Spaß machen, sondern auch einen positiven Beitrag für krebskranke Kinder leisten kann.

Das Team der St. Anna Kinderkrebsforschung ist überwältigt und sagt herzlich danke!

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Kinderkrebs: „Neues“ Immunsystem spricht besser auf Therapie an

(Wien, 9.8.2023) Forscher:innen der St. Anna Kinderkrebsforschung und der Eberhard Karls Universität Tübingen zeigten, dass eine Immuntherapie nach einer Stammzelltransplantation bestimmte Nerventumore bei Kindern nachhaltig bekämpft. Entscheidend ist dabei, dass durch Stammzellen eines Elternteils erkrankte Kinder mit einem neuen Immunsystem ausgestattet werden, das wesentlich besser auf Immuntherapien anspricht. Diese Ergebnisse einer frühen klinischen Studie wurden im renommierten Journal of Clinical Oncology veröffentlicht.

Kindliche Tumore des Nervensystems, sogenannte Neuroblastome, sind mit einer ungünstigen Prognose verbunden, wenn der Tumor als Hochrisikotyp eingestuft wird. Besonders schlecht stehen die Chancen, wenn es sich bereits um einen Rückfall des Tumors handelt. In diesem Fall führte eine Immuntherapie nach einer Stammzelltransplantation nun zu einem langfristigen Tumorrückgang bei einem beträchtlichen Anteil der untersuchten Patient:innen, wie eine aktuelle Studie zeigt. Die Überlebensrate konnte – verglichen mit einer früheren Studie – gesteigert werden.

„Nach der Transplantation von Stammzellen eines Elternteils sind die Patient:innen mit einem neuen Immunsystem ausgestattet. Das ermöglicht eine bessere Immunantwort auf die nachfolgende Immuntherapie und führt zu entscheidend besseren Ergebnissen“, erklärt Univ.-Prof. Dr. Ruth Ladenstein, Leiterin der Studien- und Statistikabteilung S²IRP an der St. Anna Kinderkrebsforschung sowie Professorin an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der MedUni Wien, die als Ko-Erstautorin maßgeblich beteiligt war.

Langzeitüberleben über 50 Prozent
„Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von rund acht Jahren sehen wir, dass mehr als die Hälfte der Studienpatient:innen fünf Jahre oder länger überleben“, berichtet Ladenstein (5-Jahres-Gesamtüberleben: 53%). Im Vergleich dazu lag das 5-Jahres-Gesamtüberleben in einer früheren Studie, in der der Stammzelltransplantation keine Immuntherapie nachgeschaltet war, bei nur 23 Prozent. Jene Patient:innen, die auf die vorhergehende Behandlung ein komplettes oder teilweises Ansprechen zeigten, hatten signifikant bessere Überlebenschancen.

„Zusammenfassend führte die Immuntherapie mit Dinutuximab beta nach einer Stammzelltransplantation durch eine:n passend:e Spender:in aus der Familie zu beachtlichen Ergebnissen, wenn die Patient:innen zumindest teilweise auf die vorhergehende Behandlung angesprochen hatten“, so Ladenstein. „In unserer Studie traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf und das Risiko, dass sich die transplantierten Zellen gegen gesundes Gewebe richten, war gering.“

Natürliche Killerzellen stärken
Bei der Immuntherapie mit Dinutuximab beta handelt es sich um einen Antikörper, der an ein bestimmtes Molekül (GD2) an der Oberfläche der Tumorzellen bindet und diese für das Immunsystem markiert. Bestimmte Immunzellen, sogenannte Natürliche Killerzellen, können den Tumor somit angreifen. Vorhergehende Chemotherapien können bestimmte Fähigkeiten von Natürlichen Killerzellen allerdings beeinträchtigen. „Daher erscheint eine Transplantation intakter Natürlicher Killerzellen von passenden Spender:innern aus der Familie sinnvoll, bevor die Immuntherapie gegeben wird. Die transplantierten, neuen Natürlichen Killerzellen können sich – mittels Antikörper-abhängiger Reaktion – nun verstärkt gegen den Tumor richten“, erklärt Ladenstein.

Zur Bestimmung der einzelnen Komponenten der therapeutischen Ansätze seien weitere Studien notwendig, so die Autor:innen. Neuerdings wird auch konventionelle Chemotherapie früh in der Behandlungsstrategie mit Immuntherapie kombiniert, was zu ähnlich verbesserten Ansprechraten führt. Man darf allerdings hoffen, durch das Konzept eines erneuerten Immunsystems durch einen gesunden Elternteil in Kombination mit dem beschriebenen Transplantationsverfahren eine weitere Steigerung der Überlebensraten zu erreichen: „Unser Ansatz könnte somit eine stärkere, langanhaltendere Tumorkontrolle bewirken. Eine randomisierte Studie wäre notwendig, um den zusätzlichen möglichen Vorteil eines neuen Immunsystems im Rahmen der Therapie eines Rückfalls wissenschaftlich zu untermauern“, erklärt Ladenstein.

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Publikation
Anti-GD2 Antibody Dinutuximab Beta and Low-Dose Interleukin 2 After Haploidentical Stem-Cell Transplantation in Patients With Relapsed Neuroblastoma: A Multicenter, Phase I/II Trial
Tim Flaadt, MD*; Ruth L. Ladenstein, MD, PhD*; Martin Ebinger, MD; Holger N. Lode, MD; Helga Björk Arnardóttir, MSc; Ulrike Poetschger, PhD; Wolfgang Schwinger, MD; Roland Meisel, MD; Friedhelm R. Schuster, MD; Michaela Döring, MD; Peter F. Ambros, PhD; Manon Queudeville, MD; Jörg Fuchs, MD; Steven W. Warmann, MD; Jürgen Schäfer, MD; Christian Seitz, MD; Patrick Schlegel, MD; Ines B. Brecht, MD; Ursula Holzer, MD; Tobias Feuchtinger, MD; Thorsten Simon, MD; Johannes H. Schulte, MD; Angelika Eggert, MD; Heiko-Manuel Teltschik, MD; Toni Illhardt, MD; Rupert Handgretinger, MD^#; and Peter Lang, MD^#
*T.F. and R.L.L. contributed equally and share first authorship
#R.H. and P.L. shared senior authorship
J Clin Oncol 2023, June 10. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.01630

Press Release >>

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(Wien, 01.08.2023) Der britische Bioinformatiker George Cresswell beschäftigt sich seit seiner Studienzeit mit unterschiedlichen Formen von Kinderkrebs, vor allem mit dem Nephroblastom. Als Principal Investigator an der St. Anna Kinderkrebsforschung wird er sich evolutionsbiologischen Grundlagen von Krebszellen widmen und so versuchen, deren Entstehung besser zu verstehen und vielleicht sogar vorhersagen zu können.

Zumindest seit die Genom-Sequenzierung in den Alltag der biologischen Wissenschaften eingekehrt ist und die medizinische Forschung revolutioniert hat, sind auch Bioinformatiker:innen nicht mehr aus den Forschungsinstituten wegzudenken. Expert:innen im Lesen biologischer Daten sind heutzutage besonders gefragt – auch in der St. Anna Kinderkrebsforschung, Nun hat das Institut einen jungen, aufstrebenden Bioinformatiker nach Wien geholt, der als Principal Investigator eine eigene Gruppe aufbaut: George Cresswell. Der in Crewe, einer Stadt in der Grafschaft Cheshire im Nordwesten Englands aufgewachsene Wissenschafter hat Biochemie an der University of Manchester studiert.   

Inmitten eines ersten Booms von Anwendungen der Genom-Sequenzierungen lernte Cresswell recht schnell, wie diese Technologie funktioniert. Das Sammeln von genetischen Daten galt schon damals als großer Fortschritt, um für die Zellentwicklung wichtige Vorgänge zu verstehen und damit einen erstaunlichen Einblick in die DNA der Zelle und deren Zusammensetzung zu ermöglichen. Im Zuge eines Austauschprogramms verschlug es ihn erstmals 2011 für 13 Monate nach Wien – und zwar an den Wiener Sitz des deutschen Pharmaunternehmens Boehringer-Ingelheim. „Ich habe damals sehr viel gelernt.“ Ein Biomathematiker erklärte ihm, dass er mit Bioinformatik genau die Technik erlernen würde, mit der er die gewonnenen Daten bestmöglich interpretieren könnte. Damit war der nächste Schritt in der Ausbildung schon fixiert: Cresswell schloss das Studium der Biochemie in Manchester ab und zog weiter an das Francis-Crick-Institute in London, um seinen PhD zu absolvieren.

Schwerpunkt auf Nierenkrebs-Forschung

Schon damals fokussierte sich der Wissenschafter auf die Krebsforschung, genauer gesagt auf die Forschung am Nieren-Tumor (Nephroblastom) bei Kindern. Es ist die dritthäufigste Tumorerkrankung bei Kindern, und die 5-Jahre-Überlebensschancen haben sich dramatisch verbessert: Von den Kindern im Alter von eins bis fünf Jahren überleben heute bis zu 90 Prozent, verglichen mit etwa 50 Prozent in den 1960er-Jahren. Cresswell interessiert vor allem die Evolutionsbiologie der Tumorzellen und erforscht dabei, welche Faktoren eine tragende Rolle einnehmen, wie es zu Metastasen kommt und was zu Rückfällen führt. Seine Expertise für die Suche von Einzelnukleotid-Variationen, einer anderen Art für Mutationen, ist genauso geschätzt wie sein Verständnis chromosomaler Instabilität in den durch Whole Genome Sequencing (vollständige Genom-Squenzierung) gewonnenen Daten.

Im Jahr 2017 wechselte er schließlich an das Institute of Cancer Research, ebenfalls in London, zum Evolutionary Genomics and Modelling Lab von Andrea Sottoriva. Dieser ist ein internationaler Star im Feld Computational Biology Research. Mit Sattoriva als Letztautor publizierte Cresswell 2020 ein Paper im Fachjournal Nature Communications, das sich mit der Entwicklung von Brustkrebsmetastasen beschäftigte. Dazu muss man wissen: Tumorzellen setzen DNA-Abschnitte frei, die in das Blut abgegeben werden. In dieser Arbeit von Creswell ging es darum, die klinischen Tests dieser zirkulierenden Tumor-DNA beim Brustkrebs zu optimieren. Die Ergebnisse ermöglichen eine gezieltere Anwendung von Biopsien und damit eine bessere Überwachung der Krebsentwicklung und Metastasierungen.

Heute sieht Georg Cresswell es “als das wahrscheinlich wichtigste Paper“ seiner bisherigen Laufbahn. Derzeit baut er seine eigene Gruppe auf, um die Forschungen in Wien weiterzuführen. Eine Stadt, die ihm nicht nur wegen der St Anna Kinderkrebsforschung angezogen hat, sondern auch wegen einer privaten Verbindung.

Sein großes Ziel? Natürlich teilt er den Traum des Instituts, kein Kind solle mehr an Krebs sterben. Das sei gar nicht so unrealistisch, wie es vielleicht klingt. Und wieder verweist Cresswell auf die stark verbesserten Überlebensraten. Er werde jedenfalls seinen Teil dazu beitragen, dieses Ziel zu erreichen.

Über die St. Anna Kinderkrebsforschung

Die St. Anna Kinderkrebsforschung (St. Anna Children’s Cancer Research Institute, CCRI) ist eine internationale und interdisziplinäre Forschungseinrichtung, die das Ziel verfolgt, durch innovative Forschung diagnostische, prognostische und therapeutische Strategien für die Behandlung von an Krebs erkrankten Kindern und Jugendlichen weiterzuentwickeln und zu verbessern. Unter Einbeziehung der spezifischen Besonderheiten kindlicher Tumorerkrankungen arbeiten engagierte Forschungsgruppen auf den Gebieten Tumorgenomik und -epigenomik, Immunologie, Molekularbiologie, Zellbiologie, Bioinformatik und klinische Forschung gemeinsam daran, neueste wissenschaftlich-experimentelle Erkenntnisse mit den klinischen Bedürfnissen der Ärzt:innen in Einklang zu bringen und das Wohlergehen der jungen Patient:innen nachhaltig zu verbessern.

Über George Cresswell

Nach seinem Studium der Biochemie an der Universität Manchester (UK) nahm George Cresswell 2013 ein CRUK-Promotionsstipendium am London Research Institute an. Während dieser Zeit untersuchte er die klonale Evolution von pädiatrischen Nierentumoren. Nach seinem Abschluss im Jahr 2017, nachdem das Institut in das Francis Crick Institute übergegangen war, wechselte er als Postdoctoral Training Fellow in das Labor von Prof. Andrea Sottoriva am Institute of Cancer Research (ICR, London, UK). Hier untersuchte er weiterhin die Krebsevolution mithilfe von Computeranalysen, konzentrierte sich aber auf häufige Krebsarten bei Erwachsenen wie Brust-, Darm- und Prostatakrebs. Im Jahr 2022 wechselte er in das Labor von Prof. Trevor Graham, der kürzlich zum ICR gekommen war, um Chromosomenveränderungen bei entzündlichen Darmerkrankungen zu untersuchen. Im Juni 2023 trat er dem CCRI als Principal Investigator bei. Bei der Erforschung verschiedener Krebsarten, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, hat sich George auf die evolutionäre Dynamik von Krebs unter Verwendung von Genomik und Computeranalyse konzentriert. Insbesondere hat er sich auf die Rolle von Chromosomenveränderungen in der Krebsevolution spezialisiert.

In einem exklusiven Interview sprach er mit uns über seinen Forschungsweg und seine Ambitionen am St. Anna CCRI.

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(Wien, 24.07.2023) Bestsellerautorin Ursula Poznanski im Schnelldurchlaug: Warum sie die St. Anna Kinderkrebsforschung unterstützt, wie sie mit Kritik umgeht und was ihre beste Entscheidung war!

Unter dem Motto unseres 35-jährigen Jubiläums „Nach den Sternen greifen“ haben wir spannende, renommierte Persönlichkeiten interviewt, die in ihrer Karriere schon einmal erfolgreich nach den Sternen gegriffen haben.

Diesmal war Ursula Poznanski zu Gast im kultigen Buchcafé Phil und verrät, was sie selbst gerne liest, was ihre beste Entscheidung war und was sie am Autorendasein schätzt.

Das vollständige Interview wird in unserer Festschrift zum 35-jährigen Jubiläum veröffentlicht. Lesen Sie hier schon jetzt einen Auszug daraus.

Ich bin: eine sehr zufriedene Autorin.

Dafür habe ich mich als Kind begeistert und es macht mir heute noch Freude: Skifahren, Lesen und gutes Essen.

Der beste Rat, den ich je bekommen habe, lautet: Nicht erwachsen werden.

Das gefällt mir an meinem Beruf am besten: Die Freiheit in dem, was ich tun kann und wann ich es tun kann.

Diese Superkraft hätte ich gerne: Die Zeit beeinflussen können – vor allem zurückspulen: blöde Entscheidungen rückgängig machen, schöne Momente ausdehnen, Zahnarztbesuche verkürzen.

Meine beste Entscheidung war: Den Sprung ins kalte Wasser zu wagen und Bücher zu schreiben.

Dieses Buch empfehle ich: Melanie Raabe „Die Kunst des Verschwindens“

Aus diesem Grund unterstütze ich die St. Anna Kinderkrebsforschung: Weil es einer der ganz großen Albträume jeder Mutter, jedes Vaters ist, dass ein Kind so schwer erkrankt. Dann ist es das Allerwichtigste, jemanden zu finden, der weiß, was man tut. Und die Chancen sind ja mittlerweile sehr gut, dass das Kind wieder gesund wird. Daran weiterzuarbeiten, die Chancen noch zu verbessern und die Spät- und Nachwirkungen so gering wie möglich zu halten, das kann man nur unterstützen.

Was möchten Sie uns zum 35-Jahre-Jubiläum noch sagen?

Ihr macht eine wahnsinnig tolle Arbeit. Ich wünsche euch ganz viel Glück, dass es weiter so läuft, wie es läuft, dass die finanziellen Mittel immer zur Verfügung stehen und dass die Forschungsergebnisse bahnbrechend sind.

Interview: Anna Egger
Video: Lukas Lach

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Automatisierte Tests von Kinderkrebstherapien

(Wien, 29.6.2023) Mit Hilfe eines neuartigen Hochdurchsatzverfahrens können zahlreiche Medikamente gleichzeitig auf ihre Wirksamkeit getestet werden. Forschende sind damit in der Lage, schnell und effizient zu beurteilen, welche Substanzen gegen welchen Tumor wirken. Ein Team um Dr. Martin Distel und Dr. Sabine Taschner-Mandl von der St. Anna Kinderkrebsforschung liefert nun erstmals eine Anleitung, wie man im Zebrafischmodell mit diesem Verfahren die Empfindlichkeit von kindlichen Tumoren auf verschiedene Medikamente testen kann. Eine entsprechende Studie wurde im Fachjournal npj Precision Oncology veröffentlicht.

Die aktuelle wissenschaftliche Publikation kann als Anleitung zur Behandlung unterschiedlichster Tumorarten gelesen werden. „Wir haben mit renommierten Laboren auf der ganzen Welt zusammengearbeitet und Informationen gesammelt, um wirklich einen Standard-Workflow herauszugeben“, sagt Martin Distel, Ko-Corresponding Author der Studie. Diese Standardisierung gab es bisher nicht. Eine Kooperation mit slowenischen Chemiker:innen führte zur Testung einer neuen Substanz in einem Zebrafischmodell für Sarkome. „Unsere Tests zeigen, dass dieser neue Wirkstoff, ein Inhibitor bestimmter Heat-Shock-Proteine, sogar etwas besser wirkt als seine Vorgänger. Aufgrund dieser Erkenntnis wird nun weiter an dem Wirkstoff gefeilt, ein Folgeprojekt ist bereits geplant“, berichtet Dr. Sarah Grissenberger, Ko-Erstautorin der Studie und Postdoktorandin in Distels Team.

Die Basis für die Arbeit: Transplantationen von menschlichen Tumorzellen in Zebrafischlarven,um Krebsmedikamente zu testen. Die Tumorentwicklung dauert in diesem Fall nur wenige Tage und kann unmittelbar mitverfolgt werden, da die Fischlarven durchsichtig sind. Für ein Gelingen der Forschungen ist Präzisionsarbeit nötig. „Ob der Tumor anwächst, hängt auch davon ab, an welcher Stelle in der Larve wir die Krebszellen einsetzen“, erklärt Dr. Caterina Sturtzel, Ko-Erstautorin der Studie und wissenschaftliche Mitarbeiterin in Martin Distels Zebrafish Platform Austria for preclinical drug screening (ZANDR). Was genau zu beachten ist und wie man das Wachstum maschinell auswertet, hat eine Kooperation der Teams von Martin Distel und Sabine Taschner-Mandl an der St. Anna Kinderkrebsforschung jetzt detailliert beschrieben.

Aussagekräftige Analyse auf Knopfdruck
Neben Leukämien, bestimmten Weichteil-, Knochen- sowie Hirntumoren konzentrierte sich das Team auch auf kindliche Nerventumore, sogenannte Neuroblastome. „Anders als etwa Ewing Sarkome wachsen Neuroblastome nicht immer gleich gut. Wir müssen also jeden einzelnen Tumor an Tag 1 und Tag 3 vergleichen, um das Wachstum zu beurteilen. Dafür haben wir einen Analyseworkflow programmiert, der den Tumor detektiert und diesen Vergleich zwischen Tag 1 und Tag 3 automatisiert durchführt“, erklärt Grissenberger. Umgesetzt wird dieser Vorgang weltweit erstmals von einem High Content Imager namens Operetta CLS.  

Taschner-Mandl, Ko-Corresponding Author und Leiterin der Tumor Biology Gruppe an der St. Anna Kinderkrebsforschung, kommentiert: „Wir haben gesehen, dass verschiedene Arten von Neuroblastomen unterschiedlich auf die getesteten Wirkstoffe Ceritinib und Temozolomid reagieren. Das ist enorm wichtig, denn für viele genetische Typen des Neuroblastoms gibt es keine anderen Tiermodelle, in denen klinisch relevante Wirkstoffkombinationen so schnell getestet werden können.“ Für die bestmögliche Aussagekraft müssen die Tumorzellen genau dorthin transplantiert werden, wo sie im Krankheitsfall wachsen.Sarah Grissenberger setzte sich damit auseinander, wie man die Zellen am besten anfärbt, damit der Farbstoff auch wirklich nur die Tumorzellen anfärbt und diese vom High Content Imager erkannt werden. „Zuerst hatten wir einen Farbstoff, den die Zellen verloren haben und der dann auch von anderen Zellen aufgenommen wurde. Das kann in die Irre führen, weil wir dachten: da sind jetzt überall Metastasen. Mit dem jetzigen Farbstoff passiert das aber nicht mehr und wir bekommen aussagekräftige Ergebnisse.“

Die Arbeit des Teams führte zu einem schnellen und effizienten Analyseworkflow mit neuartigen Anwendungsmöglichkeiten. Das große Ziel bleibt, erkrankten Kindern neue Therapien anbieten zu können.

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Publikation
Refined high-content imaging-based phenotypic drug screening in zebrafish xenografts

C. Sturtzel#, S. Grissenberger#, P. Bozatzi, E. Scheuringer, A. Wenninger-Weinzierl, Z. Zajec, J. Dernovšek, S. Pascoal, V. Gehl, A. Kutsch, A. Granig, F. Rifatbegovic, M. Carre, A. Lang, I. Valtingojer, J. Moll, D. Lötsch, F. Erhart, G. Widhalm, D. Surdez, O. Delattre, N. André, J. Stampfl, T. Tomašič, S. Taschner-Mandl* & M. Distel*

#contributed equally
*Corresponding Authors
npj Precision Oncology 2023; May 18; 7:44; DOI: 10.1038/s41698-023-00386-9
https://doi.org/10.1038/s41698-023-00386-9

Förderung
Diese Arbeit wurde unterstützt von der Österreichischen Forschungsförderungsgesellschaft (FFG), der Alex’s Lemonade Stand Foundation, dem Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (WWTF), der Slowenischen Forschungsagentur, dem Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft und Forschung, einem DOC-Stipendium der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und Spenden an die St. Anna Kinderkrebsforschung. Dieses Projekt erhielt auch Unterstützung von der Europäischen

Finanzierung H2020-lMI2-JTl-201 5-07. Sanofi hat einen Teil der Medikamententests an Ewing Sarkom Xenografts gesponsert. Das Comprehensive Cancer Center von MedUni Wien und AKH Wien hat die Glioblastomexperimente mitunterstützt.

Über das Medikamenten-Screening in Zebrafischlarven
Zebrafischlarven helfen bei der Suche nach Medikamenten gegen kindliche Krebserkrankungen. Denn die Tumorentwicklung in Fischlarven dauert nur 24 Stunden und kann im durchsichtigen Organismus live verfolgt werden. Forscher:innen der St. Anna Kinderkrebsforschung haben nun einen Arbeitsprozess entwickelt, der in nur einer Woche die halbautomatisierte Testung von bis zu zwölf (Kombinations-)therapien gegen Tumorzellen erlaubt. Die Forscher:innen bringen Tumorzellen von Patient:innen oder aus Zelllinien in Fischlarven ein. Nach 24 Stunden entwickelt sich ein Tumor, der dann sofort behandelt wird. Nach weiteren zwei Tagen sieht man bereits die Wirkung. Somit lassen sich mögliche neue Therapien zu einem sehr frühen Zeitpunkt stark eingrenzen, wodurch viel Zeit gewonnen wird. Dass es überhaupt möglich ist, viele Medikamente in so kurzer Zeit in einem lebenden Organismus zu testen, ist ein riesiger Fortschritt. Weltweit gibt es nur wenige Labore, die solche Screenings durchführen können.

Über das Neuroblastom
Neuroblastome sind die häufigsten soliden Tumore außerhalb des Gehirns bei Kindern. Hochrisiko-Neuroblastome sind jene Tumore, die eine MYCN-Amplifikation aufweisen oder metastasierte Tumore ab einem Alter von achtzehn Monaten. Die Prognose für diese Gruppe ist leider immer noch unbefriedigend, nur etwa die Hälfte der Kinder mit Hochrisiko-Neuroblastomen überlebt die Erkrankung langfristig. Zur derzeitigen Standardbehandlung zählen Chemotherapie, Operation, autologe Stammzelltransplantation, sowie Isotretionin in Kombination mit Immuntherapie. Neue Ansätze werden dringend benötigt.

Über Martin Distel
Dr. Martin Distel (PhD) absolvierte ein Studium der Molekularen Biotechnologie an der Technischen Universität München, Deutschland, sowie an der Universität Lund, Schweden. Er promovierte am Helmholtz-Zentrum München unter der Leitung von Reinhard Köster und entwickelte genetische Genexpressionswerkzeuge zur Untersuchung der Entwicklung des Kleinhirns im Zebrafisch. Zudem arbeitete er mit Daniel Razansky am Helmholtz-Zentrum München zusammen, um die opto-akustische Bildgebung für Zebrafische zu entwickeln. Als Postdoktorand war er im Labor von David Traver an der University of California, San Diego, im Bereich der Hämatopoese von Zebrafischen tätig.

Im Jahr 2014 kam Distel an die St. Anna Kinderkrebsforschung, wo er ein Zebrafischlabor und eine Zebrafischanlage aufbaute. Seit 2017 ist er auch Leiter der Zebrafisch-Plattform Österreich für präklinisches Wirkstoffscreening an der St. Anna Kinderkrebsforschung.

Über Sabine Taschner-Mandl
Dr. Sabine Taschner-Mandl leitet seit 2018 die Gruppe Tumor Biology der St. Anna Kinderkrebsforschung, wo sie seit 2008 wissenschaftlich tätig ist. Zusätzlich übt die Forscherin eine Lehrtätigkeit an der Medizinischen Universität Wien sowie der Technischen Universität Wien aus. Ihr Biologiestudium an der Universität Wien schloss Taschner-Mandl mit einer Diplomarbeit in der Impfstoffentwicklung der Firma Intercell ab. Es folgten eine Dissertation sowie eine Post-doc-Position am Institut für Immunologie der Medizinischen Universität Wien. Neben ihrer Tätigkeit an der St. Anna Kinderkrebsforschung war Taschner-Mandl im Rahmen des EC-FP7-Marie-Curie-Programms Gastwissenschaftlerin bei Significo und der University of Helsinki. Für ihre Forschung erhielt Taschner-Mandl zahlreiche Förderungen, unter anderem der Österreichischen Forschungsförderungsgesellschaft, dem Wiener Wissenschafts- Forschungs- und Technologie-Fonds und der ERA-NET-Initiative der Europäischen Kommission.

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(Wien, 30.5.2023) Univ.-Prof. Dr. Florian Grebien will verstehen, wieso manche kindlichen Leukämien schlecht auf die Behandlung ansprechen und was man dagegen tun kann. Zu diesem Zweck baut er nun sein eigenes Team an der St. Anna Kinderkrebsforschung auf. „Prof. Grebien ist ein hervorragender Forscher, dessen wissenschaftliche Leistungen wir seit vielen Jahren beobachten. Wir sind sehr froh, dass wir ihn als Principal Investigator für das Institut gewinnen konnten“, so Univ.-Prof. Dr. Kaan Boztug, Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung.

Florian Grebien ist Vorstand des Instituts für Medizinische Biochemie an der Veterinärmedizinischen Universität Wien, wo er weiterhin in Forschung und Lehre tätig sein wird. Zuvor leitete er eine Gruppe am Ludwig-Boltzmann-Institut für Krebsforschung (LBI-CR) in Wien und hatte einen der begehrten Starting Grants des Europäischen Forschungsrates (ERC) eingeworben, um mit innovativen Technologien zu erforschen, wie Blutkrebs entsteht und fortschreitet. Seine Ergebnisse veröffentlichte Grebien in renommierten Journalen wie Blood, Nature Structural & Molecular Biology und Genome Biology.

Experimente der Natur nutzen
Die St. Anna Kinderkrebsforschung sei für ihn „ein bestens geeigneter Ort“, sagt Grebien, „weil er genau das Thema abdeckt, das mich am meisten interessiert.“ Konkret gehe es ihm darum, neue „Zielscheiben“ für die Behandlung von akuten Leukämien bei Kindern zu finden. Um das zu erreichen, forscht Grebien an sogenannten Fusionsproteinen, die dann entstehen, wenn Chromosomen zerbrechen und falsch wieder zusammengebaut werden. „Solche fehlgeleiteten Experimente der Natur haben oft verheerende Folgen, denn manche Fusionsproteine lösen Krebs aus.“ Es gebe einige davon, die man schon lange kennt, aber bei vielen sei noch unklar, ob, und wenn ja, wie sie Krebs auslösen. „Da liegt viel Potenzial drin, weil Fusionsproteine attraktive Angriffspunkte für neue Therapien sein können. Sie kommen in normalen Zellen nämlich nicht vor. Wenn man also einen Weg findet, sie auszuschalten, dann kann man Krebs sehr gezielt bekämpfen“, erklärt Grebien.

Behandlung bei Leukämie verbessern
Wichtig ist ihm, an brennenden Fragen in der Behandlung kindlicher Leukämien zu arbeiten, um die Überlebenschance der Kinder zu verbessern. „Das war für mich ein wichtiger Beweggrund, an die St. Anna Kinderkrebsforschung zu kommen.“ Darüber hinaus will Grebien auch eine Brückenfunktion zur Veterinärmedizinischen Universität einnehmen und mögliche Synergien der beiden Häuser nutzen. Boztug: „Ich bin sehr glücklich, dass wir mit Florian Grebien einen vielfach ausgezeichneten Forscher für unser Institut gewinnen konnten. Ich bin sicher, dass seine Forschung für das Institut und die klinische Anwendung neue Perspektiven eröffnen und damit die Mission der St. Anna Kinderkrebsforschung tatkräftig unterstützen wird.“

In seinem Labor versucht Grebien, Gene bzw. Proteine in experimentellen Leukämie-Modellen gezielt zu verändern, um dann zu testen, wie sich das zum Beispiel auf das Fortschreiten der Krankheit auswirkt. „Dabei finden wir oft viele mögliche Kandidaten. Die Herausforderung ist, auf das richtige Pferd zu setzen, also die relevanten Veränderungen weiterzuverfolgen. Es kann sein, dass man sich falsch entscheidet und damit viel Zeit verliert.“ Sogenannte Zielscheiben für mögliche neue Therapien, hat Grebien in der Vergangenheit bereits identifiziert, was auch schon zur Behandlung einzelner Patient:innen geführt hat. „In Zukunft möchte ich mit meiner Forschung weitere Therapiekandidaten identifizieren und hoffe, damit die Chancen für Kinder mit Leukämie zu verbessern.“

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Über Florian Grebien
Univ.-Prof. Dr. Florian Grebien promovierte 2007 an der Medizinischen Universität Wien unter der Supervision von Ernst Müllner (Medizinische Universität Wien) und Hartmut Beug (Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie). Während seines Doktoratsstudiums untersuchte er die Rolle von Signalwegen in der Differenzierung von Erythrozyten. Für seine Postdoc-Ausbildung wechselte er in das Team von Giulio Superti-Furga am Forschungszentrum für Molekulare Medizin (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, Wien. Mit einer Kombination aus Zellbiologie, Proteinbiochemie und chemischer Biologie identifizierte er molekulare Mechanismen der Leukämie-Entstehung. Von 2014 bis 2018 war Grebien Principal Investigator und Gruppenleiter am Ludwig Boltzmann-Institut für Krebsforschung (LBI-CR) in Wien, unterstützt durch einen ERC Starting Grant. Im Januar 2018 wurde er zum Professor und Leiter des Instituts für Medizinische Biochemie an der Veterinärmedizinischen Universität Wien berufen. Sein Forschungsschwerpunkt liegt auf molekularen Mechanismen der Onkoprotein-getriebenen Leukämie. Grebien Group – St. Anna CCRI

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St. Anna Kinderkrebsforschung veranstaltet internationales Sarkom-Meeting „EuSARC“

(Wien, 16.5.2023) Vom 18. bis 20. Mai begrüßt die St. Anna Kinderkrebsforschung Wissenschafter:innen und Ärzt:innen aus ganz Europa, den USA und darüber hinaus am EuSARC 2023 in Wien. EuSARC ist eine europaweite Gruppe von Wissenschafter:innen, die jährliche Tagungen abhalten, um die Forschung an dringend benötigten neuen Therapien für Sarkome voranzutreiben.

Sarkome, das sind verschiedene Arten von Knochen- und Weichteiltumoren, machen etwa zwei Prozent aller Krebserkrankungen aus und gehören zu den am wenigsten erforschten Tumorerkrankungen. „Aufgrund ihrer Seltenheit bekommen Sarkome weniger Aufmerksamkeit, weswegen Meetings wie EuSARC so wichtig sind. Ziel ist es, die Kommunikation unter jenen Wissenschafer:innen und Kliniker:innen zu verbessern, die die Leidenschaft für die Forschung an Sarkomen teilen“, erklärt Dr. Eleni Tomazou, Principal Investigator an der St. Anna Kinderkrebsforschung und Teil des wissenschaftlichen Komitees der EuSARC. „Wir wollen von jeder Patientin und jedem Patienten lernen, um die Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischer Forschung zu schließen und neue Therapien zu entwickeln.“

„Wir sind sehr stolz, dieses wichtige internationale Meeting hier in Wien ausrichten zu dürfen“, ergänzt Univ.-Prof. Dr. Kaan Boztug, Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung. „Pädiatrische Sarkome sind wenig erforschte und tödliche Krebsarten, für die es nur sehr limitierte Therapieoptionen und kaum Verbesserungen in den Behandlungsergebnissen gibt. Es ist von entscheidender Bedeutung, die besten Wissenschafter:innen zusammenzubringen und die internationale Zusammenarbeit zu fördern, um uns über neue Ergebnisse auszutauschen und darüber zu diskutieren, wie wir vorankommen können.“

Möglicher Therapieansatz für Ewing-Sarkom
Zu den Vortragenden gehört Prof. Dr. Kimberly Stegmaier, eine führende Expertin auf dem Gebiet der Kinderkrebsforschung am Dana-Farber Cancer Institute und Professorin für pädiatrische Medizin an der Harvard Medical School, Boston, USA. In ihrer Präsentation beim EuSARC Meeting wird sich Stegmaier auf neue Erkenntnisse beim Ewing-Sarkom konzentrieren, dem zweithäufigsten Knochentumor bei Kindern und Jugendlichen. „Dieser Tumor wird von einem Fusions-Onkoprotein angetrieben, am häufigsten von der EWS-FLI1-Fusion, die sich als schwieriges Ziel für Medikamente erwiesen hat. Unsere Studien zeigen, dass Ewing-Sarkome eine bestimmte Menge der EWS-FLI1-Fusion benötigen, was als ,Goldilocks‘-Phänomen bezeichnet wird. Zu wenig oder zu viel von der Fusion ist schädlich für die Ewing-Sarkom-Zellen“, erklärt Stegmaier, die diese Erkenntnisse sowie Strategien zur Entwicklung neuer Therapien diskutieren wird.

Tomazou kommentiert die oben genannten Studienergebnisse: „Kim Stegmaier hat mit ihrem Team ein Protein namens TRIM8 identifiziert, das die Menge des EWS-FLI1-Fusionsproteins in der Krebszelle reguliert. Da die Tumorzellen auf die präzise Regulierung der EWS-FLI1-Menge angewiesen sind, ist TRIM8 eine spannende neue Option, um das Ewing-Sarkom gezielt zu bekämpfen.“

Auf dem Programm stehen weitere Vorträge renommierter internationaler Expert:innen, darunter Dr. Silvia Stacchiotti, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Italien, die neue Behandlungsmethoden für extrem seltene Sarkome vorstellen wird, und Dr. Isidro Cortés-Ciriano vom Europäischen Institut für Bioinformatik (EMBL-EBI), Großbritannien, der neue Erkenntnisse über den malignen peripheren Nervenscheidentumor (MPNST), ein aggressives Weichteilsarkom, präsentiert.

Über den Tellerrand schauen
„In der Absicht, Innovationen voranzutreiben, haben wir auch hochkarätige Gastredner eingeladen, die nicht direkt auf Sarkome spezialisiert sind. Dr. Georg Winter vom CeMM beispielsweise ist einer der Pioniere auf dem Gebiet der Protein-Degradation. Diese neuartige Technologie könnte für das Ewing-Sarkom von Nutzen sein, wenn man daran denkt, das Onkoprotein durch Degradation gezielt zu bekämpfen“, erklärt Boztug.

Insgesamt umfasst das Programm 18 Oral Presentations und 40 Flash Talks. Die beste Oral Presentation und der beste Flash Talk werden am Ende der Tagung ausgezeichnet, ermöglicht dank einer Finanzierung durch den Bone Cancer Research Trust (UK).

Nach ihren persönlichen Meeting-Highlights gefragt, sagt Tomazou: „Am meisten freue ich mich darauf, alle meine Kolleg:innen und Freund:innen wieder zu sehen und Ideen auszutauschen. Es ist das erste Treffen ohne Einschränkungen durch COVID. Wir profitieren sehr von dieser persönlichen Interaktion, insbesondere im Hinblick auf mögliche zukünftige Kooperationen und die Diskussion neuer Erkenntnisse.“

Auch Kim Stegmaier hebt die Vorteile eines persönlichen Treffens hervor: „Die pädiatrische Sarkom-Gemeinschaft ist eine wunderbar kooperative Gemeinschaft. Ich habe es genossen, mit führenden Wissenschafter:innen der St. Anna Kinderkrebsforschung in vielen unterschiedlichen Kontexten zu interagieren, zum Beispiel auf internationalen Tagungen, von der Kinderkrebsstiftung gesponserten Think Tanks und als Mitarbeiter:innen an Forschungsprojekten. Die 2008 geknüpften Kontakte haben zu 15 Jahren wissenschaftlicher Synergie und Freundschaft geführt. Ich bin sicher, dass auch der kommende EuSARC-Kongress neue Kooperationen anregen wird!“

Das Programm von EuSARC 2023 finden Sie hier: https://ccri.at/eusarc-23-program/

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Über EuSARC
Das EuSARC 2023 Meeting findet in Wien statt und befasst sich mit multidisziplinären Themen von molekularen Mechanismen bis hin zu neuen Therapien bei Sarkomen im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter. EuSARC ist eine europaweite Gruppe von engagierten Wissenschafter:innen und Kliniker:innen, die regelmäßige Tagungen abhalten, um die Lücke zwischen Grundlagen- und klinischer Sarkomforschung zu überbrücken. Durch die Organisation von jährlichen Tagungen will EuSARC das Bewusstsein für den dringenden Bedarf an neuen Forschungsansätzen bei Sarkomen erhöhen. Nachdem Prof. Dr. Nicola Baldini, Prof. Dr. Dominique Heymann, und Prof. DDr. Thomas Grünewald, das erste Treffen 2018 in Bologna, Italien, organisiert hatten, wurde EuSARC von verschiedenen Institutionen in ganz Europa ausgerichtet, um so viele Teilnehmer:innen wie möglich miteinzubeziehen. Die St. Anna Kinderkrebsforschung ist eng mit der EuSARC-Gemeinschaft verbunden und überaus stolz darauf, als Gastgeberin für das diesjährige Treffen im Van Swieten Saal in Wien ausgewählt worden zu sein.

Über Sarkome
Sarkome sind bösartige Tumore der Knochen und Weichteile – eine heterogene Gruppe, die insgesamt etwa zwei Prozent aller Krebserkrankungen ausmacht. Sie gehören zu den am wenigsten erforschten Krebsarten und bislang wurden wenige therapeutische Fortschritte erzielt. Neue Ideen und Initiativen werden dringend benötigt, um dem ungedeckten medizinischen Bedarf bei diesen schwer zu behandelnden Tumoren gerecht zu werden.

Das Ewing-Sarkom ist ein sehr aggressiver Tumor, der vor allem bei Kindern und Jugendlichen auftritt. Mit einer risikoangepassten, multimodalen Therapie liegt die 3-Jahres-Überlebensrate zwischen 50 und 80 Prozent. Die derzeitigen Chemotherapien haben erhebliche Nebenwirkungen, die langfristig die Lebensqualität beeinträchtigen und möglicherweise zu sekundären Krebserkrankungen führen können. Dennoch können sie leider nicht allen Patient:innen helfen.

Pressemeldung:

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Medikamenten-Kombi schrumpft Kinderkrebs in Zebrafischen

(Wien, 9.3.2023) Eine Kombinationstherapie gegen kindlichen Knochenkrebs zeigt erste Erfolge in lebendem Organismus: Verpflanzt man den Tumor in Fischlarven und behandelt diese mit bestimmten Medikamenten, dann verkleinert sich der Tumor massiv oder verschwindet sogar ganz. Bis zur Anwendung bei Kindern sei es aber noch ein weiter Weg, so Dr. Martin Distel von der St. Anna Kinderkrebsforschung, dessen Forschungsgruppe diese Ergebnisse im Fachmagazin Cancer Letters veröffentlichte.

Zebrafischlarven helfen bei der Suche nach Medikamenten gegen aggressive kindliche Knochen- und Weichteiltumore, sogenannte Ewing-Sarkome. Denn die Tumorentwicklung in Fischlarven dauert nur 24 Stunden und kann im durchsichtigen Organismus live verfolgt werden. Forscher:innen der St. Anna Kinderkrebsforschung haben nun einen Arbeitsprozess entwickelt, der in nur einer Woche die halbautomatisierte Testung von bis zu zwölf (Kombinations-)therapien gegen Tumorzellen erlaubt. „Außerdem haben wir drei Medikamenten-Kombis gefunden, die den Tumor ausmerzen oder zumindest deutlich verkleinern“, erklärt Sarah Grissenberger, MSc, Erstautorin der Publikation und PhD-Studentin in Distels Team.

Zelltod in Tumorzellen einschalten
Am wirkungsvollsten war die gleichzeitige Behandlung der Fischlarven mit zwei Wirkstoffen, die den „programmierten Zelltod“ der Tumorzellen wieder ermöglichen. „Der Körper schützt sich, indem er Zellen, bei denen etwas falsch läuft, in den programmierten Zelltod schickt“, erklärt Grissenberger. „Tumorzellen tun aber alles, um zu überleben und schalten diesen Mechanismus aus. Mit den beiden Medikamenten werfen wir dieses Programm wieder an.“ Diese „Killer-Kombination“ (aus MCL-1/BCL-XL-Inhibitor) wurde bisher nur in Zellkulturen getestet. Nun gibt es die ersten Ergebnisse aus einem lebenden Organismus: „Der Tumor verschwindet gänzlich, wenn wir diese Medikamente bei Fischlarven anwenden“, sagt Distel. Zwei weitere Kombinationstherapien (mit jeweils einem MCL-1- oder BCL-XL-Inhibitor plus Irinotecan) wurden bis dato noch nie getestet, bewirkten in der vorliegenden Arbeit aber eine deutliche Verkleinerung des Tumors.

Leider ist die hochwirksame Behandlung auch mit vielen Nebenwirkungen verbunden – wie sich in weiteren Experimenten zeigte. „Gibt man die Medikamente nacheinander, sind sie besser verträglich, aber auch weniger wirksam“, so Distel. Nachdem bereits unterschiedliche Präparate mit demselben Wirkmechanismus existieren, gebe es aber noch viele Schrauben, an denen man drehen könnte, um Nebenwirkungen zu verringern. „Die Medikamentenentwicklung ist jedoch langwierig. In meinem Labor arbeiten wir intensiv an den Grundlagen, bis zur Anwendung bei Kindern wird es aber leider noch dauern.“

Erster Schritt zu neuer Behandlung
Dass es überhaupt möglich ist, viele Medikamente in so kurzer Zeit in einem lebenden Organismus zu testen, sei aber bereits ein riesiger Fortschritt, so die Wissenschafter:innen. „Es gibt weltweit nur wenige Labore, die solche Screenings durchführen können“, so Distel. Die Forscher:innen bringen Tumorzellen von Patient:innen oder aus Zelllinien in Fischlarven ein. Nach 24 Stunden entwickelt sich ein Tumor, der dann sofort behandelt wird. Nach weiteren zwei Tagen sieht man bereits die Wirkung.

„Somit lassen sich mögliche neue Therapien zu einem sehr frühen Zeitpunkt stark eingrenzen, wodurch wir viel Zeit gewinnen“, erklärt Distel. „Das Ewing-Sarkom ist immer noch eine der am schwierigsten zu behandelnden Kinderkrebsarten. Dass wir Medikamente gefunden haben, die bei lebenden Organismen so gut wirken, ist ein wichtiger erster Schritt. Die weitere Erforschung dieser Wirkmechanismen in Richtung klinischer Anwendung wäre wünschenswert.“

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Ewing-Sarkom
Das Ewing-Sarkom ist ein sehr aggressiver Knochen- und Weichteiltumor, der hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen auftritt. Die 3-Jahres-Überlebensrate liegt bei risikoadaptierter, multimodaler Behandlung zwischen 50 und 80 Prozent. Ziel der Wissenschafter:innen der St. Anna Kinderkrebsforschung ist es, eine Heilung für deutlich mehr Patient:innen als bisher zu ermöglichen. Die derzeitigen Chemotherapien haben beträchtliche Nebenwirkungen, die die Lebensqualität langfristig beeinträchtigen und zu weiteren Krebserkrankungen führen können. Trotzdem helfen sie leider längst nicht allen Patient:innen. An der St. Anna Kinderkrebsforschung beschäftigen sich neben Martin Distel und seinem Team auch die Gruppen von Heinrich Kovar, Eleni Tomazou und Florian Halbritter intensiv mit der Erforschung und der möglichen Behandlung von Ewing-Sarkomen.

Über Martin Distel
Dr. Martin Distel (PhD) absolvierte ein Studium der Molekularen Biotechnologie an der Technischen Universität München, Deutschland, sowie an der Universität Lund, Schweden. Er promovierte am Helmholtz-Zentrum München unter der Leitung von Reinhard Köster und entwickelte genetische Genexpressionswerkzeuge zur Untersuchung der Entwicklung des Kleinhirns im Zebrafisch. Zudem arbeitete er mit Daniel Razansky am Helmholtz-Zentrum München zusammen, um die opto-akustische Bildgebung für Zebrafische zu entwickeln. Als Postdoktorand war er im Labor von David Traver an der University of California, San Diego, im Bereich der Hämatopoese von Zebrafischen tätig.
Im Jahr 2014 kam Distel an die St. Anna Kinderkrebsforschung, wo er ein Zebrafischlabor und eine Zebrafischanlage aufbaute. Seit 2017 ist er auch Leiter der Zebrafisch-Plattform Österreich für präklinisches Wirkstoffscreening an der St. Anna Kinderkrebsforschung.

Über Sarah Grissenberger
Sarah Grissenberger, MSc, hat an der Technischen Universität in Graz ihren Bachelor in Molekularbiologie und ihren Master in Biochemie & molekularer Biomedizin absolviert. Sie schloss ihr Master-Studium mit Auszeichnung ab. Im Zuge ihrer Dissertation arbeitet sie an unterschiedlichen Zebrafischmodellen für das Ewing-Sarkom, um diese Tumorart besser untersuchen zu können und neue, gezielte Therapieansätze zu entwickeln. Für die Umsetzung des vorliegenden Projekts in der Gruppe von Martin Distel erhielt sie ein DOC-Fellowship der Österreichischen Akademie der Wissenschaften.

Publikation
High-content drug screening in zebrafish xenografts reveals high efficacy of dual MCL-1/BCL-XL inhibition against Ewing sarcoma
Sarah Grissenberger, Caterina Sturtzel, Andrea Wenninger-Weinzierl, Branka Radic-Sarikas, Eva Scheuringer, Lisa Bierbaumer, Vesnie Etienne, Fariba N´emati, Susana Pascoal, Marcus Totzl , Eleni M. Tomazou, Martin Metzelder, Eva M. Putz, Didier Decaudin, Olivier Delattre, Didier Surdez, Heinrich Kovar, Florian Halbritter, Martin Distel*

*Corresponding Author
Cancer Letters 2023; Feb 1; 554: 216028; DOI: 10.1016/j.canlet.2022.216028

Förderung
Diese Arbeit wurde unterstützt von der Österreichischen Forschungsförderungsgesellschaft (FFG) der Alex’s Lemonade Stand Foundation, dem Österreichischen Wissenschaftsfonds und einem DOC-Fellowship der Österreichischen Akademie der Wissenschaften.

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(Wien, 31.1.2023) Dr. Eleni Tomazou, Principal Investigator an der St. Anna Kinderkrebsforschung, erhält einen der heiß begehrten Consolidator Grants des Europäischen Forschungsrates (ERC). In dem mit 2 Mio. Euro geförderten Projekt geht es um nichts weniger als die Nachbildung eines kindlichen Knochentumors im Labor. Das wurde bereits vielfach angestrebt, da es ein entscheidender Schritt auf dem Weg zur Heilung dieser aggressiven Krankheit wäre. Bis heute jedoch ohne Erfolg. Wir haben Tomazou gefragt, warum es dieses Mal klappen sollte.

Bei bestimmten kindlichen Knochen- und Weichteiltumoren, sogenannten Ewing-Sarkomen, sind die Überlebensraten niedrig und die Behandlungsprotokolle haben sich seit Jahrzehnten nicht verbessert. „Eines der Hindernisse auf dem Weg zu neuen Therapien ist, dass wir die Erkrankung nicht verstehen“, erklärt Tomazou. Nach der Devise „build it, to understand it“ will sie den Tumor daher nachbauen, um ihn zu verstehen und – noch viel wichtiger – um ihn für Medikamententests zugänglich zu machen. „Denn selbst, wenn wir eine Idee für eine neue Therapie haben, fehlen uns zuverlässige Modelle, an denen wir sie testen können“, so die Forscherin. „Zelllinien sind für diesen Tumor nicht repräsentativ genug. Von Patient:innen abgeleitete Fremdtransplantationsmodelle und Organoide sind derzeit in aller Munde, aber auch hier verlieren wir viel Information darüber, wie sich der Tumor entwickelt.“

Rezept zum Nachbau des Tumors
Um zuverlässige Modelle des Ewing-Sarkoms zu entwickeln, nimmt Tomazou ihre Hypothese über die Tumorentwicklung als Rezept zu Hilfe: Im Gegensatz zu Krebserkrankungen bei Erwachsenen, die sich im Laufe der Zeit entwickeln, scheinen kindliche Tumore die körpereigene Tumorabwehr in einem einzigen Schritt mittels Umlagerung von genetischer Information zu überwinden. „Das Ewing-Sarkom dürfte dann entstehen, wenn ein bestimmtes fehlerhaftes Protein in Zellen gebildet wird, die aufgrund ihrer Epigenetik dafür empfänglich sind. Ebenso entscheidend ist die passende Mikroumgebung“, erklärt Tomazou.

Um diesen Prozess zu simulieren, gewinnt die Wissenschafterin aus menschlichen pluripotenten Stammzellen viele Zellen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien. In diesen regt sie dann die Bildung des für das Ewing-Sarkom typischen fehlerhaften Proteins an (genannt EWS-FLI1-Fusionsprotein). „So entstehen zahlreiche potenzielle Tumorzellen als Grundlage für unser Modell, bei dem wir uns auf drei Blöcke konzentrieren: den Aufbau der Tumorzellen, ihre Mikroumgebung und wie sie sich im Organismus verhalten.“

„Anders als im Versuch-und-Irrtum-Ansatz, der in der Vergangenheit oft für die Erstellung von Tumormodellen herangezogen wurde, ermöglichen uns modernste Technologien wie Stammzell-Engineering oder CRISPR-Screening, diese Modelle auf systematische und biologisch interpretierbare Weise zu entwickeln“, sagt Tomazou. „Wir verfolgen einen unvoreingenommenen, umfassenden Ansatz und versuchen, so viele Zelltypen wie möglich herzustellen, um dann zu sehen, ob wir Modelle mit Ewing-Sarkom-Charakteristika erhalten.“

Hohes Risiko, hoher Gewinn
Einen ERC-Grant zu bekommen ist der Traum vieler Forscher:innen. „Diese Forschungsförderung bietet alle notwendigen Ressourcen, um einen ehrgeizigen und hoch innovativen Forschungsplan durchzuführen. Wenn der Plan aufgeht, wird das der Suche nach neuen Therapien für diese schwerwiegende Erkrankung wirklich neuen Schwung geben“, betont Tomazou. Ihre wissenschaftliche Idee hat sich in einem wettbewerbsintensiven Auswahlverfahren durchgesetzt, bei dem Exzellenz das einzige Kriterium war – sowohl für die Beurteilung des Forschungsprojekts als auch für die der Projektleitung.
„Wir sind sehr stolz darauf, dass Eleni Tomazou aus 2.222 Bewerber:innen für einen ERC Consolidator Grant ausgewählt wurde“, sagt Univ.-Prof. Dr. Kaan Boztug, Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung und selbst zweifacher ERC-Grant-Empfänger. „Eleni Tomazou hat ihre Forschung an unserem Institut seit 2012 vorangetrieben – und dieser Grant zeigt, dass sich ihre harte Arbeit ausgezahlt hat.“ „Ich bin immer noch überwältigt von dieser Auszeichnung“, sagt Tomazou und ermutigt andere, ihren Träumen zu folgen, so wie sie selbst es getan hat. „Wenn man eine großartige Idee hat, sollte man an ihr festhalten und versuchen, sie zu verwirklichen.“

Mehr zu Eleni Tomazou’s Forschung:
Epigenom-basierte Präzisionsmedizin – St. Anna Kinderkrebsforschung

Pressemeldung zum Download:

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(Wien, 22.12.2022) Eine Studie in Zusammenarbeit mit der St. Anna Kinderkrebsforschung zeigt, dass eine Stammzelltransplantation bei einer bestimmten Leukämieform keinen Vorteil im Vergleich zur Chemotherapie bringt. „Sie sollte daher bei diesen Patient:innen auch nicht mehr routinemäßig eingesetzt werden“, sagt Ko-Erstautor der im Journal of Clinical Oncology veröffentlichten retrospektiven Studie, Univ.-Prof. Dr. Andishe Attarbaschi vom St. Anna Kinderspital. In einem nächsten Schritt wird nun geprüft, ob eine Immuntherapie für diese Gruppe nicht nur besser verträglich, sondern auch wirksamer als eine Chemotherapie ist.

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebsart bei Kindern und hat im Allgemeinen sehr gute Heilungschancen von etwa 90 Prozent. Ist die Erkrankung durch einen bestimmten genetischen Marker gekennzeichnet nämlich ein sogenanntes 11q23/KMT2A-Rearrangement, dann bleiben nach der Ersttherapie rund 70 Prozent der Kinder (≥1 Jahr) frei von Rückfällen innerhalb von fünf Jahren. Zu diesem Ergebnis kam eine internationale, retrospektive Analyse der Ponte-di-Legno Childhood ALL-Arbeitsgruppe mit der bisher größten Gruppe an Kindern ≥1 Jahr und Jugendlichen (n=629). Denn anders als bei Säuglingen, die bei Vorliegen eines 11q23/KMT2A-Rearrangements bekanntlich sehr schlechte Heilungschancen haben, war die Prognose für (Klein)kinder und Jugendliche bislang völlig unklar.

Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, dass in den größten beiden Untergruppen dieser Studie (B-ALL mit Translokation (4;11) und T-ALL mit t(11;19)) Patient:innen mit Stammzelltransplantation keinen Überlebensvorteil gegenüber jenen hatten, die ausschließlich Chemotherapie erhielten. Für Attarbaschi, der als Oberarzt im St. Anna Kinderspital Patient:innen aus der Studie betreute, hat das eine unmittelbare Konsequenz: „Aufgrund unserer Ergebnisse, wollen wir in unserer neuen ALL-Studie, die 2025 eröffnet wird, die Transplantation für die Untergruppe von Patient:innen mit einer Translokation (4;11) zurücknehmen. Somit hat diese Studie eine direkte klinische Auswirkung, was mich sehr freut.“

Besser, aber nicht gut genug
Die Wirksamkeit der Behandlung von Leukämie ist im Vergleich zu historischen Ergebnissen deutlich besser. Das führen die Forscher:innen einerseits auf die Optimierung der Chemotherapie und begleitenden Behandlungsmaßnahmen zurück, andererseits auf die viel genauere Zuordnung von Patient:innen zu Therapien, je nachdem, wie sie auf die Behandlung angesprochen haben.

Das Ergebnis sei aber nicht gut genug, so Attarbaschi. „Wir müssen die Ersttherapie weiter verbessern – das ist die zweite wichtige Aussage unserer Analyse. Daher prüfen wir nun, ob die Chemotherapie durch Immuntherapie ersetzt werden kann, womit wir die Behandlung auch besser verträglich machen wollen.“ Eine entsprechende Studie dazu, die den bi-spezifischen Antikörper Blinatumumab einsetzt, sei bereits am Laufen. Die Ergebnisse gelte es abzuwarten.

Einzigartiges Nachschlagewerk
Bei etwa fünf Prozent der Patient:innen mit ALL zeigt sich ein 11q23/KMT2A-Rearrangement. Daraus haben sich in der vorliegenden Arbeit fünf Untergruppen herauskristallisiert, die hier erstmals sehr detailliert beschrieben sind. „Bisher gab es so etwas nicht. Unsere Studie hat einen umfangreichen Anhang mit detaillierten Beschreibungen der Krankheitsuntergruppen und ist damit ein Nachschlagewerk. Ärzt:innen, die eine Patientin oder einen Patienten mit einer dieser seltenen genetischen Leukämievarianten haben, können nun nachschauen, wie Prognose und Therapieansprechen bei unseren Patient:innen waren. In der klinischen Praxis ist so etwas von unschätzbarem Wert“, führt Attarbaschi weiter aus.

Retrospektive Internationale Studie zur ALL mit 11q23/KMT2A Rearrangement
Ziel der hier vorgestellten retrospektiven internationalen Studie war es, prognostische Faktoren und die Wirksamkeit von allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation in der ersten Remission bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) mit 11q23/KMT2A-Rearrangement zu ermitteln. Insgesamt wurden Daten von 629 Patient:innen retrospektiv ausgewertet, welche zwischen 1995 und 2010 eine Chemotherapie erhielten. Analysiert wurde, wie sich klinische und biologische Eigenschaften, das frühe Ansprechen (ermittelt durch minimale Resterkrankung am Ende der Induktionstherapie) und die Stammzelltransplantation auf das Therapieergebnis auswirkten.

Am Ende der Induktionsbehandlung lag die Remissionsrate bei 93 und das 5-Jahres-ereignisfreie Überleben (EFS) bei 69 Prozent. Letzteres zeigte teils stark variierende Werte in den einzelnen Subgruppen mit 42 Prozent bei Patient:innen mit Translokation (9;11)-positiver T-ALL und 65 Prozent bei jenen mit Translokation (4;11)-positiver B-ALL bis hin zu 91 Prozent bei Patient:innen mit Translokation (11;19)-positiver T-ALL.

Eine niedrige minimale Resterkrankung am Ende der Induktionsbehandlung ging mit einem günstigen EFS einher. Das EFS wurde bei Translokation (4;11)-positiver B-ALL und Translokation (11;19)-positiver T-ALL nicht durch eine Transplantation verbessert.

Über die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) mit KMT2A-Rearrangement
Etwa fünf Prozent der Patient:innen mit einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) im Kindes- und Jugendalter weisen ein sogenanntes 11q23/KMT2A-Rearrangement auf. Bei Säuglingen ist diese genetische Veränderung bis dato mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Eine Studie, die eine neue Therapieform für Säuglinge prüft, steht kurz vor der Publikation.

Bei Kindern ab einem Jahr und Jugendlichen gibt die vorliegende Arbeit erstmals Einblicke in Eigenschaften und Prognose dieser sehr heterogenen Gruppe. Die größte identifizierte Untergruppe mit 273 Patient:innen stellt jene mit der Translokation (4;11) dar. Auch die Translokation (11;19) ist sehr häufig (n=106). Weitere Untergruppen sind die Translokationen (9;11), (6;11) und (10;11) mit jeweils 76, 20 und 14 Patient:innen. Diese genetischen Gruppen unterscheiden sich hinsichtlich klinischer Merkmale der Leukämie, wie etwa der Anzahl der Leukämiezellen bei Diagnose, dem Alter des ersten Auftretens oder dem Therapieansprechen und der Prognose. Zudem treten die Translokationen (4;11), (6;11) und (10;11) nur bei der B-ALL auf, während (11;19) und (9;11) sowohl bei der B- als auch bei der T-ALL auftreten.

Publikation
Outcomes of Childhood Noninfant Acute Lymphoblastic Leukemia With 11q23/KMT2A Rearrangements in a Modern Therapy Era: A Retrospective International Study
Andishe Attarbaschi#; Anja Möricke#; Christine J. Harrison#; Georg Mann; André Baruchel; Barbara De Moerloose; Valentino Conter; Meenakshi Devidas; Sarah Elitzur; Gabriele Escherich; Stephen P. Hunger; Keizo Horibe; Atsushi Manabe; Mignon L. Loh; Rob Pieters; Kjeld Schmiegelow; Lewis B. Silverman; Jan Stary; Ajay Vora; Ching-Hon Pui; Martin Schrappe*; Martin Zimmermann*, on behalf of the Ponte-di-Legno Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Working Group

#Ko-Erstautor:innen: Andishe Attarbaschi; Anja Möricke; Christine J. Harrison
*Ko-Letztautoren: Martin Schrappe; Martin Zimmermann

Journal of Clinical Oncology, October 18, 2022 DOI: 10.1200/JCO.22.01297
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.01297

Förderung
Die Studie wurde unterstützt durch Förderungen des National Institute of Health (U10 CA98543 und U10 CA180886, U10 CA98413 und U10 CA180899) sowie durch die St. Baldrick’s Foundation, das National Cancer Institute (CA21765.) und American Lebanese Syrian Associated Charities.

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(Wien, 20.12.2022) Das innovative, vom Wissenschaftsfonds FWF geförderte Projekt „ExTrAct AML“ dringt tiefer als bisherige Ansätze in die Erforschung der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Kindern und Jugendlichen ein. Individuelle Patientenprofile sollen frühzeitig Aufschluss geben, warum die Krankheit fortschreiten oder auf Therapien nicht mehr ansprechen wird – und wie rechtzeitig gegengesteuert werden kann. Das Neue daran: In diese Profile fließen nicht nur umfassende (epi)genetische Landkarten der Leukämiezellen ein, sondern auch deren fehlgeleitete Signalwege und Empfindlichkeit gegenüber mehr als 100 Medikamenten – ermittelt durch eine neue und besonders präzise Methode, die die Wirkung der Medikamente an Krebszellen untersucht (Pharmakoskopie). Die hochdotierte FWF-Förderung geht an die St. Anna Kinderkrebsforschung und deren Projektpartner, das CeMM Forschungszentrum für molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften.

Die AML ist eine der schwerwiegendsten bösartigen Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Trotz intensiver Therapie verläuft die Erkrankung bei rund einem Viertel der Patient:innen immer noch tödlich. Warum es zu Krankheitsrückfällen und einem Nicht(-mehr)-Ansprechen auf Therapien kommt, ist bislang nur teilweise verstanden. Das soll sich nun ändern, dank einer Förderung des Projektes Linking ex-vivo chemosensitivity, treatment and pathway activations for a deeper understanding of pediatric AML (ExTrAct-AML) mit rund € 585.000 durch das FWF-Programm „Klinische Forschung“.

Auf Schlüssel-Signalwege scannen
Ein Team um Univ.-Prof. Dr. Kaan Boztug, Projektleiter sowie Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung, und Univ.-Prof. Dr. Giulio Superti-Furga, Wissenschaftlicher Direktor am CeMM, sowie Assoc.-Prof. Dr. Michael Dworzak, Principal Investigator an der St. Anna Kinderkrebsforschung, will mithilfe maschinellen Lernens individuelle Risikoprofile von Patient:innen anlegen, um letztlich jedem Kind eine maßgeschneiderte Behandlung zu ermöglichen. Bisher stützte man sich meist auf einzelne genetische Veränderungen der Krebszellen als Zielscheibe für personalisierte Behandlungsansätze, was nur für wenige Patient:innen tatsächlich einen Vorteil bringt. Kaan Boztug und Kolleg:innen gehen davon aus, dass neben diesen bekannten Mechanismen, fehlgeleitete Signalwege und Stoffwechselvorgänge der Krebszellen wichtige unerforschte Mechanismen darstellen, die als Target dienen könnten. Daher nützen die Forscher:innen im ExTrAct-AML-Projekt – anders als in bisherigen Projekten, die vor allem auf genetische Veränderungen fokussieren – drei ganz unterschiedliche Datenquellen für die Erstellung individueller Risikoprofile.

Früherkennung von Risikopatient:innen
Erstens erstellt ein Team um Michael Dworzak mit dem Verfahren der Durchflusszytometrie sogenannte Phosphosignal-Profile aus Knochenmarksproben. Dieses Verfahren soll jene fehlgeleiteten Signalwege offenlegen, die zu ungebremstem Wachstum der Krebszellen führen.
Zweitens testen die Forscher:innen systematisch 108 bereits zugelassene Medikamente und neun ausgewählte Kombinationstherapien aus einer von Expert:innen angelegten Medikamentendatenbank an Leukämiezellen im Labor. „Hier verwenden wir ein bildbasiertes Chemosensitivitätsscreening. Diese Methode hat den großen Vorteil, dass wir in ein und demselben Experiment nicht nur sehen, ob eine Behandlung die Krebszellen abtötet, sondern auch, wie sie sich auf die umliegenden Zellen auswirkt“, erklärt Ben Haladik, PhD-Student in Kaan Boztugs Gruppe.
Drittens fließen mithilfe maschinellen Lernens auch die (epi)genetische Landschaft der Leukämiezellen – charakterisiert durch tiefgreifende Krankheitsprofile mittels Next Generation Sequencing – sowie klinische Parameter in die individuelle Profilerstellung mit ein.
Neu an ExTrAct-AML ist außerdem, dass das Konzept auf der Früherkennung von Risikopatient:innen beruht – ganz im Gegensatz zu den meisten aktuellen Präzisionsonkologieprogrammen, die Patient:innen erst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung einbeziehen.

Pharmakoskopie auch für Pädiatrie nützen
„Gemeinsam mit unserem Projektpartner, dem CeMM, gehören wir zu den wenigen Zentren in Europa, die aus erster Hand Zugang zur Pharmakoskopie-Technologie haben“, erklärt Kaan Boztug. In der Vergangenheit zeigte das Superti-Furga-Labor bereits den effizienten Einsatz der Pharmakoskopie für die Behandlung von bösartigen hämatologischen Erkrankungen bei Erwachsenen. Die mittels Chemosensitivitätstestung ausgewählten Therapien konnten das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten und führten zu signifikant besseren Ergebnissen als die jeweiligen vorherigen Therapien (Snijder et al., Lancet Haematol 2017; Kornauth et al., Cancer Discovery 2022). „Mit der Pharmakoskopie haben wir am CeMM einen bildbasierten Ansatz der funktionellen Einzelzell-Präzisionsmedizin entwickelt – eine Technologie, die echte personalisierte Medizin bei der Krebsbehandlung ermöglicht. Nun wollen wir das Potenzial der Pharmakoskopie-geleiteten Behandlung auch zum Nutzen pädiatrischer Patient:innen auf breiter Basis testen. Das ist ein wichtiger Meilenstein“, ergänzt Giulio Superti-Furga. 

Sofortige klinische Anwendung angestrebt
Insgesamt untersuchen die Wissenschafter:innen Knochenmarkproben von 45 Patient:innen, wobei sie pro Patient:in mindestens 50 Mio. Zellen analysieren. Im nächsten Schritt überprüft das Team die gewonnenen Signaturen in zwei Patient:innengruppen der italienischen Studiengruppe „Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP)-AML“ sowie der deutschen Studiengruppe „AML-Berlin-Frankfurt-Münster“. Weitere Analysen aus Knochenmarkproben von 20 AML-Patient:innen in Österreich und Deutschland erfolgen in der prospektiven Studie AIEOP-BFM 2020. Michael Dworzak, Vizevorsitzender der AML-BFM-Gruppe, ergänzt: „Damit ist das ExTrAct-Programm in ein einzigartiges Umfeld führender klinischer Expert:innen aus nationalen und internationalen AML-Studienzentren eingebettet, was eine rasche klinische Umsetzung erwarten lässt.“
Zudem sei es die erste Studie, die Chemosensitivitäts- und Multi-Omics-Daten zu einer kindlichen Krebserkrankung aus einer ausreichend großen retrospektiven sowie einer prospektiven Gruppe zusammenführt. Aus den gewonnenen Daten versuchen die Forscher:innen Muster des Krankheitsverlaufs und der Therapieresistenz zu erkennen. „Denn trotz der genetischen Vielfalt der kindlichen AML gibt es möglicherweise einheitliche Merkmale der Krankheitsresistenz und des -verlaufs“, erklärt Kaan Boztug. „Wir wollen allgemeine Leitlinien für eine funktionelle Ex-vivo-Präzisionsonkologie bei Kindern liefern, die auch auf andere Krankheitsbilder übertragbar sind.“

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Über die akute myeloische Leukämie (AML) bei Kindern und Jugendlichen
Die AML bei Kindern und Jugendlichen ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems. Im Knochenmark, dem Ort der Blutbildung, kommt es zu einer krankhaften Überproduktion unreifer weißer Blutzellen. Sie verdrängen die normale Blutbildung, sodass gesunde Blutzellen nicht mehr ausreichend gebildet werden können. Trotz intensiver Behandlung verläuft die Erkrankung bei rund einem Viertel der Patient:innen immer noch tödlich – entweder aufgrund eines Rückfalls bzw. behandlungsresistenter Erkrankung oder aufgrund von krankheits- und behandlungsbedingten Komplikationen. Ein Überleben ist nur nach einer sehr intensiven Chemotherapie bei allen und einer zusätzlichen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (aSCT) bei einem Drittel der Patient:innen möglich.
Eine große Herausforderung für die Entwicklung zielgerichteter Therapien für Kinder mit AML ist die genetische und molekulare Vielfalt der Erkrankung, die zwangsläufig zu kleinen Gruppen von Patient:innen mit ähnlichem „Krankheitstyp“ führt, die in klassischen klinischen Versuchsplänen nur schwer zu erfassen sind. Insbesondere erfordert die AML bei Kindern auch völlig andere therapeutische Strategien als bei Erwachsenen. Verbesserungen bei der Behandlung von Erwachsenen mit AML können daher nur teilweise auf die pädiatrische Krankheitssituation übertragen werden. (Creutzig U et al. Blood 2012; Bolouri H et al. Nat Med 2018; de Rooij JDE et al., J Clin Med 2015;)

Über den Wissenschaftsfonds FWF
Der Wissenschaftsfonds FWF ist Österreichs führende Organisation zur themenoffenen Förderung der Grundlagenforschung sowie der künstlerisch-wissenschaftlichen Forschung. In einem internationalen Peer-Review-Verfahren fördert der FWF jene Forschenden und Ideen, die aufgrund ihrer wissenschaftlichen Qualität wegweisend sind. Die gewonnenen Erkenntnisse stärken Österreich als Forschungsnation und legen eine breite Basis, um zukünftigen gesellschaftlichen Herausforderungen besser begegnen zu können.

Über Kaan Boztug
Univ.-Prof. Dr. Kaan Boztug ist Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung, ärztlicher Leiter der pädiatrischen Immunologie am St. Anna Kinderspital und Professor im Fachbereich Kinderheilkunde und Entzündungsforschung an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Wien. Der international anerkannte Experte für seltene Erkrankungen der Blutbildung und des Immunsystems ist zweifacher ERC-Grant-Empfänger (Starting und Consolidator Grant des Europäischen Forschungsrates) und wurde für seine wissenschaftliche Tätigkeit mit zahlreichen Preisen ausgezeichnet.
Seine Arbeiten sind in Top-Journalen wie Blood, dem New England Journal of Medicine und Nature Genetics veröffentlicht. Kaan Boztugs Forschungsgruppe konzentriert sich auf angeborene Immunstörungen und vererbte Veranlagung zu Tumoren im Kindesalter und zielt darauf ab grundlegende Mechanismen der Immunüberwachung zu verstehen, die für die pädiatrische Onkologie sowie Immuntherapie-Ansätze relevant sind.
Nach einem Medizinstudium in Düsseldorf und Freiburg sowie London mit anschließender Promotion am Scripps Research Institute in La Jolla, USA, absolvierte Kaan Boztug seine klinische Ausbildung und Postdoktorandenzeit an der Medizinischen Hochschule Hannover. Seit 2011 ist der Arzt und Forscher an der Medizinischen Universität (MedUni) Wien an der Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde tätig sowie als Principal Investigator am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften. Darüber hinaus ist Kaan Boztug auch Direktor des CeRUD Vienna Center for Rare and Undiagnosed Diseases an der MedUni Wien und Direktor des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD).

Über Giulio Superti-Furga
Univ.-Prof. Dr. Giulio Superti-Furga ist Wissenschaftlicher Direktor des CeMM sowie Professor für Medizinische Systembiologie an der Medizinischen Universität Wien. Er wurde an der Universität Zürich, bei Genentech, am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien und am Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg zum Molekularbiologen ausgebildet. Er erhielt vier Förderungen des Europäischen Forschungsrates, ist Mitglied fünf wissenschaftlicher Akademien und hat mehr als 200 wissenschaftliche Arbeiten veröffentlicht. Das CeMM, dem er seit 2005 als Direktor vorsteht, befindet sich mitten im großen Campus der MedUni/des Allgemeinen Krankenhauses in Wien, von wo aus Giulio Superti-Furga, zusammen mit etwa 180 Wissenschafter:innen und Ärzt:innen, der klinischen Welt eine genomische und systemische Sicht näherbringt, um die medizinische Praxis zu verbessern. Für das CeMM trieb er einen einzigartigen Modus der Super-Kooperation voran, in dem Biologie mit Medizin, Experimente mit Computertechnologie, Entdeckung mit Translation und Wissenschaft mit Gesellschaft und Kunst verbunden werden. Zu seinen aktuellen Interessensgebieten zählen Möglichkeiten zur Schaffung funktioneller Ansätze in der Präzisionsmedizin und die Rolle der menschlichen Membran-Transporter in der Pathophysiologie und der Arzneimittelentdeckung. Zudem ist Giulio Superti-Furga auch wissenschaftlicher Koordinator von „RESOLUTE“, einem Konsortium der „Innovative Medicine Initiative“, das sich der Deorphanisierung von Solute Carrier (SLC)-Transportern verschreibt.

Über Michael Dworzak
Assoc.-Prof. Dr. Michael Dworzak promovierte an der Medizinischen Universität (MedUni) Wien und kam 1993 an die St. Anna Kinderkrebsforschung, wo er wissenschaftliche Forschung und deren Umsetzung in die klinische Arbeit verbindet. Er ist Sektionsleiter für pädiatrische Onkologie & Hämatologie sowie stellvertretender Ärztlicher Direktor am St. Anna Kinderspital in Wien und Associate Professor an der MedUni Wien. Als Kliniker ist Michael Dworzak verantwortlicher Studienleiter für die Behandlungskonzepte für AML bei Kindern und Jugendlichen in Österreich sowie Mitglied des internationalen Steuerungsgremiums der AIEOP-BFM-AML-Studiengruppe. Darüber hinaus ist Michael Dworzak Prinicpal Investigator des Labors für immunologische Diagnostik in der Labdia Labordiagnostik GmbH und der St. Anna Kinderkrebsforschung, dessen Schwerpunkt auf der Entwicklung neuer diagnostischer Methoden für Kinder und Jugendliche mit Leukämie und Lymphomen mittels Durchflusszytometrie-Immunphänotypisierung liegt. Michael Dworzak koordiniert mehrere internationale Forschungsnetzwerke (iBFM-FLOW, EuPALFLOW). Zu seinen wichtigsten Errungenschaften gehören die Etablierung, klinische Validierung und internationale Verbreitung einer innovativen Technologie zur Beurteilung des Therapieansprechens von pädiatrischen Leukämien auf der Grundlage der durchflusszytometrischen Minimal Residual Disease Detection (FLOW-MRD). FLOW-MRD ist mittlerweile Bestandteil klinischer Behandlungsprotokolle, die von einem interkontinentalen Konsortium zur Einordnung pädiatrischer Patient:innen in rückfallrisikobasierte Behandlungsschemata weltweit angewendet werden.

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👨‍🏊‍♀️ (Wien, 30.8.2022) St. Anna Kinderkrebsforscher Michael Dworzak erklärt, welche Frage ihn umtreibt, worauf es im (Forschungs-)Leben ankommt und welcher der schönste See Österreichs ist.

So bewahre ich an heißen Sommertagen einen kühlen Kopf:
Schwimmen, schwimmen, schwimmen, …

Das hat mich zuletzt neugierig gemacht:
Die Frage, wie man jahrzehntelange Erfahrung als Arzt und Forscher in Computeralgorithmen abbilden kann, um für Kinder mit Leukämie weltweit die bestmögliche Diagnostik verfügbar zu machen.

So verbringe ich meinen Sommerurlaub 2022:
Am Grundlsee – schöner geht nicht!

Dieses Ereignis hat mein Forscherleben geprägt:
Ein Zufall am 8. Februar 1994 spätabends: Ich habe erstmals und unerwartet mittels Durchflusszytometrie Leukämiezellen im vermeintlich gesunden Knochenmark entdeckt.

Wenn ich nochmals 16 sein könnte:
Ich würde wieder werden wollen, wer ich bin.

Der beste Rat, den ich je bekommen habe:
Du brauchst „courage and interest“.

Diese Lektüre darf im Urlaub nicht fehlen:
Die Diplomarbeit meiner Tochter.

Das möchte ich noch erreichen/erfinden:
Ich möchte eine Methode entwickeln, um die Heilung jedes Kindes mit akuter myeloischer Leukämie in einem individualisierten Therapieansatz möglich zu machen.

Michael Dworzak leitet die Forschungsgruppe „Immunologische Diagnostik“ an der St. Anna Kinderkrebsforschung und ist Oberarzt im St. Anna Kinderspital. Er entwickelt neue Diagnosemethoden für Kinder und Jugendliche mit Leukämie und Lymphomen unter Verwendung der Durchflusszytometrie zur Immunphänotypisierung.

Mehr dazu: https://kinderkrebsforschung.at/immundiagnostik/

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(Wien, 10.8.2022) Schwachstellen jener Tumorerkrankungen aufspüren, die vom Krebsprotein „MYC“ angetrieben werden: Das ist das Ziel eines neuen, vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten Projekts an der St. Anna Kinderkrebsforschung. Davide Seruggia und Kolleg:innen wollen die Überaktivität von MYC drosseln, indem sie einen eng mit ihm verbundenen Eiweißkomplex auf mögliche Angriffspunkte für Therapien scannen.

Bei der Entstehung vieler Krebsarten des Menschen spielt das Protein MYC eine wichtige Rolle. Es steuert unter anderem Leukämien und Neuroblastome, zwei der häufigsten Krebsarten im Kindesalter. Das zugehörige Gen MYC hat normale Funktionen bei der Regulierung des Zellwachstums, kann aber bei übermäßiger Aktivierung Krebs verursachen. Trotz enormer Anstrengungen stecken geeignete Strategien zur Hemmung von MYC bei Krebs noch in den Kinderschuhen.  

Das nun vom FWF finanzierte „Einzelprojekt“ unter der Leitung von Dr. Davide Seruggia an der St. Anna Kinderkrebsforschung zielt darauf ab, die krebserregende Überaktivität von MYC hintanzuhalten.  Um das zu erreichen, nehmen die Forscher:innen den Eiweißkomplex SAGA genauestens unter die Lupe, denn er beeinflusst sowohl die Produktion als auch die Aktivität von MYC. Kooperationspartner:innen in diesem Projekt sind das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (Österreich) sowie die Harvard Medical School (USA).

Krebs an seinem wunden Punkt treffen
„Wir charakterisieren Schlüsselbestandteile des SAGA-Komplexes, um jene Bereiche zu erkennen, die für die Krebsentstehung am wichtigsten sind. Solche Bereiche könnten als Ziel für neue Medikamente zur Behandlung von MYC-gesteuerten Krebsarten dienen“, erklärt Seruggia.

MYC zählt zu den sogenannten Master-Transkriptionsfaktoren, die für das An- und Abschalten bestimmter Abschnitte in der DNA zuständig sind. Sie aktivieren oder unterdrücken selektiv hunderte von Genen und organisieren ganze Genexpressionsprogramme, die die Zellidentität, Differenzierung und sogar Tumorentstehung steuern. Um diese Funktionen auszuführen, sind Transkriptionsfaktoren häufig auf Ko-Faktoren wie SAGA angewiesen, einem Proteinkomplex mit 20 Komponenten, die direkt mit MYC zusammenspielen.

„Entscheidend für die Einreichung unseres Projekts waren vorläufige Ergebnisse, die zeigen, dass die Bindung von MYC an seine Zielgene beeinträchtigt ist, wenn zwei spezifische SAGA-Komponenten in embryonalen Stammzellen der Maus entfernt werden. Wir vermuten, dass das Gleiche auch bei Krebszellen der Fall sein könnte, insbesondere bei MYC-abhängigen“, schildert Seruggia.

„Wir zerlegen SAGA wie einen Automotor“
Die Forscher:innen untersuchen systematisch, wie Komponenten des SAGA-Komplexes gezielt eingesetzt werden können, um die MYC-Überaktivität in menschlichen Krebszellen zu hemmen. Dabei verwenden sie einen dreistufigen Ansatz:

• In Schritt eins erfolgt ein genaues Screening aller 20 SAGA-Komponenten in hoher Auflösung (Nukleotid-Level). Das erlaubt die Erstellung einer umfassenden Landkarte möglicher Schwachstellen von MYC-gesteuerten Krebsarten.  
• Schritt zwei konzentriert sich auf das Chromatin, das genetische Grundmaterial in unseren Zellkernen, und die Genexpression: so sollen die Funktionen einzelner in Schritt eins ermittelter SAGA-Komponenten und Proteindomänen untersucht werden. Die Forscher:innen wollen herausfinden, wie Mutationen bzw. die Entfernung einzelner Komponenten in SAGA die Genexpression von MYC und die MYC-Beladung des Chromatins beeinflussen.
• Schritt drei zielt darauf ab, Hierarchien und Abhängigkeiten beim Zusammenbau von SAGA zu klären. Mit Hilfe der Proteomik sollen Strategien untersucht werden, die den Zusammenbau des SAGA-Komplexes stören. In diesem Schritt wird auch geprüft, ob bestimmte Medikamente den Aufbau von SAGA verhindern können und somit als potenzielle Therapie gegen MYC-gesteuerte Krebsarten in Frage kommen.

Davide Seruggia vergleicht seinen methodischen Ansatz mit dem Zerlegen eines Automotors: „Zunächst suchen wir nach genetischen Mutationen in allen 20 Teilen des Motors, wobei der Motor für den SAGA-Komplex steht. Wir nehmen an, dass wir mindestens ein oder zwei besonders vielversprechende Teile des Motors finden werden. Als Zweites untersuchen wir die Leistung, also die Chromatinfunktion, des Motors und schauen, was passiert, wenn wir jedes seiner 20 mechanischen Teile einzeln entfernen. Und als drittes sehen wir uns an, wie diese Maschine aus Proteinen aufgebaut ist und wie wir deren Aufbau blockieren können.“

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Förderung
Harnessing vulnerabilities at SAGA in MYC-driven cancer
Österreichischer Wissenschaftsfonds FWF, Programm Einzelprojekte
Projektleiter: Davide Seruggia, PhD

Über Davide Seruggia
Davide Seruggia ist seit 2021 Principal Investigator (PI) der Gruppe „Biologie der pädiatrischen Leukämie“ an der St. Anna Kinderkrebsforschung und Adjunct PI am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften. Um seine Forschung voranzutreiben, erhielt Davide Seruggia einen der begehrten ERC Starting Grants des Europäischen Forschungsrates.
Er schloss sein Studium der Biotechnologie an der Universität Milano-Bicocca, Italien, ab und promovierte in Molekular- und Zellbiologie am National Centre for Biotechnology (CNB-CSIC) in Madrid unter der Supervision von Lluis Montoliu, wo er nicht-kodierende regulatorische DNA-Sequenzen im Mausmodell untersuchte. Während seiner Postdoktorandenzeit bei Stuart H. Orkin am Boston Children’s Hospital und der Harvard Medical School bildete er sich in Hämatologie, Epigenetik und Genomik weiter. 2019 wurde er zum Dozenten für Pädiatrie an der Harvard Medical School ernannt und erhielt Förderungen der WES Foundation und Pedals for Pediatrics, um nicht-kodierende Sequenzvariationen bei pädiatrischer Leukämie zu untersuchen.
Davide Seruggia ist Erstautor wissenschaftlicher Publikationen in hochrangigen Journalen, darunter Nature Genetics und Molecular Cell. Er erhielt mehrere Fellowships, Preise und Forschungsförderungen, unter anderem den Young Investigator Award der Internationalen Gesellschaft für Transgene Technologien (ISTT).

Über den österreichischen Wissenschaftsfonds FWF
Der Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung – kurz: Der Wissenschaftsfonds FWF – ist Österreichs zentrale Einrichtung zur Förderung der Grundlagenforschung. Eines der wesentlichen Ziele des FWFs ist die Stärkung der wissenschaftlichen Leistungsfähigkeit Österreichs im internationalen Vergleich sowie seiner Attraktivität als Wissenschaftsstandort, vor allem durch Förderung von Spitzenforschung einzelner Personen bzw. Teams, aber auch durch Beiträge zur Verbesserung der Konkurrenzfähigkeit der Forschungsstätten und des Wissenschaftssystems in Österreich. Das FWF-Programm „Einzelprojekte“ dient der Förderung von Einzelprojekten mit hoher Qualität auf internationalem Niveau im Bereich der nicht auf Gewinn gerichteten wissenschaftlichen Grundlagenforschung.

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