Mit dem Programm „Emerging Fields“ fördert der Wissenschaftsfonds FWF im Rahmen der Exzellenzinitiative excellent=austria innovative Forschungskooperationen an Universitäten und außeruniversitären Einrichtungen in Österreich. Ausgewählte Konsortien werden in den kommenden fünf Jahren daran arbeiten, neue Forschungsfelder mit großem Innovationspotenzial zu erschließen. Nach einem internationalen Auswahlverfahren, bei dem wissenschaftliche Exzellenz und Innovation im Vordergrund standen, gehört auch ein Konsortium mit Beteilung von Forscher:innen der St. Anna Kinderkrebsforschung zu den geförderten Projekten.

Emerging Field „Pädiatrische Krebserkrankungen und ihr Ribosomencode“

Trotz bedeutender Fortschritte in der Krebsbehandlung stehen viele krebskranke Kinder weiterhin vor begrenzten Therapieoptionen, Therapieresistenz oder leiden an schweren Nebenwirkungen. Neue Ansätze sind dringend erforderlich. Das Emerging Field erforscht eine bisher vernachlässigte Ebene der Genregulation: die Steuerung der Proteinproduktion aus RNA in Zellen. Dieser Prozess wird von molekularen Maschinen durchgeführt, die man Ribosomen nennt. Lange Zeit galten Ribosomen als einfache Fabriken, heute sind sie jedoch als wichtige Regulatoren der Proteinsynthese bekannt, die das Zellverhalten im gesunden wie im kranken Zustand prägen. Durch die Untersuchung der Ribosomenfunktion bei pädiatrischen Krebserkrankungen versucht das Forschungsteam einen verborgenen „Ribosomencode“ zu entschlüsseln, den Krebszellen für ihr Wachstum und die Entstehung von Therapieresistenzen nutzen. Die Beteiligten im Emerging-Fields-Konsortium sind von Sebastian Falk von der Medizinischen Universität Wien, Marco Hein vom Max Perutz Labs der Medizinische Universität Wien, Florian Grebien von der Veterinärmedizinische Universität Wien und Eleni Tomazou und Davide Seruggia von der St. Anna Kinderkrebsforschung.

„Der Emerging Fields Award des FWF ist eine große Anerkennung für die Bedeutung enger Zusammenarbeit in der pädiatrischen Krebsforschung. An der St. Anna Kinderkrebsforschung verfolgen wir das Ziel, neue wissenschaftliche Erkenntnisse rasch in bessere und gezieltere Behandlungsmöglichkeiten für krebskranke Kinder zu übersetzen. Die Teilnahme an dieser interdisziplinären Initiative zur Erforschung des Ribosomencodes bei Krebserkrankungen im Kindesalter – gemeinsam mit herausragenden Partnerinstitutionen in Wien – ist ein wichtiger Schritt, um diese Erkrankungen besser zu verstehen und langfristig neue Therapieansätze zu entwickeln“, sagt Eleni Tomazou, Wissenschaftliche Direktorin der St. Anna Kinderkrebsforschung.

„Wir stehen erst am Anfang, wenn es darum geht, die Rolle von Ribosomen bei Krebserkrankungen im Kindesalter zu verstehen. Wenn es uns gelingt, diesen Mechanismus besser zu entschlüsseln, könnte das völlig neue Perspektiven für die Krebsforschung eröffnen und langfristig dazu beitragen, Therapien für betroffene Kinder wirksamer und schonender zu machen“, sagt Davide Seruggia, Forschungsgruppenleiter an der St. Anna Kinderkrebsforschung.

Unterstützung bahnbrechender Wissenschaft

Das Forschungsprojekt wird vom Programm „Emerging Fields“ unterstützt, das Teil der Initiative „excellent=austria“ des Österreichischen Wissenschaftsfonds ist, welche innovative Forschungskooperationen in Österreich fördert. „Als Wissenschaftsministerin ist es mir ein zentrales Anliegen, dass Spitzenforschung immer auch neue Denkräume eröffnet. Mit der Förderung von Emerging Fields wollen wir genau das erreichen: Wir wollen wissenschaftliche, hochinnovative Pionier:innenarbeit ermöglichen, die Disziplinengrenzen überwindet. Die Forschungsprojekte bringen nicht nur neue Fragestellungen hervor, sondern dürfen auch ein besonderes Risiko nehmen. Besonders erfreulich ist, dass bei der Hälfte der diesjährigen Emerging-Fields-Konsortien Frauen als Koordinatorinnen die Führung übernehmen. Ein wichtiges Zeichen für Gleichberechtigung von Frauen in der Forschung!“, so Eva-Maria Holzleitner, Bundesministerin für Frauen, Wissenschaft und Forschung.

„Die großen wissenschaftlichen Durchbrüche beginnen oft mit einer Idee, die noch niemand zuvor verfolgt hat. Genau dafür schaffen wir mit den Emerging Fields den nötigen Freiraum. Exzellente Forschende können hier gemeinsam an mehreren Standorten mutige Ansätze verfolgen – von neuen Strategien im Kampf gegen Krebs über Forschung gegen Plastikstaub in der Luft bis hin zur Selbstbestimmung in der Kunst. So schaffen wir die Voraussetzungen, damit besonders innovative Ideen realisiert werden können, die langfristig der Gesellschaft zugutekommen“, so FWF-Präsident Christof Gattringer.

Konsortiumsmitglieder und Forschungsstätten

Davide Seruggia (St. Anna CCRI) 
Sebastian Falk (University Vienna) 
Marco Hein (Max Perutz Labs, MedUni Vienna) 
Gülsün Elif Karagöz (Koordination, Max Perutz Labs, MedUni Vienna) 
Florian Grebien (University of Veterinary Medicine, Vienna, St Anna CCRI) 
Eleni Tomazou (St. Anna CCRI) 

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Mit dem neuen Verfahren CRISPR-Millipede lassen sich genetische Steuerregionen bis auf die Ebene einzelner DNA-Bausteine analysieren. Mit diesem auf der CRISPR-Technologie basierenden Ansatz entdeckten Wissenschaftler:innen unter der Leitung von Davide Seruggia von der St. Anna Kinderkrebsforschung gemeinsam mit Kollge:innen des Broad Institute of MIT and Harvard, wie einzelne Mutationen in regulatorischen DNA-Abschnitten dazu beitragen, dass Krebszellen hochwirksamen Immuntherapien entkommen. Die Studie erschien in Nature Communications.

Genetische Veränderungen treiben die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs sowie die Resistenz gegenüber Therapien voran. Viele dieser Mutationen betreffen die kodierende Sequenz eines Gens, also jene Bauanleitung, nach der ein Protein hergestellt wird. Diese Mutationen führen zu veränderten Proteinen mit abweichender Struktur oder Funktion. Doch die Bauanleitung allein reicht für die Produktion eines Proteins nicht aus: Regulatorische DNA-Abschnitte rund um die kodierende Sequenz wirken wie ein Kontrollpult. Sie bieten „Andockstellen“ für Transkriptionsfaktoren und steuern, wann, wo und in welcher Menge ein Gen aktiv ist.

Wie sich Mutationen in kodierenden Sequenzen auf die Krebsentstehung auswirken, lässt sich vergleichsweise gut vorhersagen. Deutlich schwieriger ist es zu verstehen, wie Veränderungen in regulatorischen DNA-Abschnitten die Genaktivität beeinflussen. Zwar können bestehende Methoden krankheitsrelevante DNA-Bereiche identifizieren, doch ihre Auflösung reicht nicht aus, um die Rolle einzelner Nukleotide – also der DNA-Bausteine – in der Krebsentstehung zu bewerten. Dadurch blieb bislang unklar, wie Mutationen in regulatorischen Regionen zur Krebsentstehung und Therapieresistenz beitragen.

CRISPR-Millipede: Analyse der Einzelbausteine von regulatorischen DNA-Regionen

Aus diesem Grund entwickelten die Forschenden CRISPR-Millipede, eine CRISPR-basierte Screening-Method, das dichtes Basen-Editing und Durchflusszytometrie mit einem neuen computergestützten Analyse-Ablauf kombiniert. CRISPR-Millipede ermöglicht es den Forschenden, präzise Änderungen an Nukleotiden in regulatorische Regionen vorzunehmen und damit zu testen, wie jede einzelne Mutation die Aktivität des Gens beeinflusst – und das mit bisher unerreichter Auflösung und Genauigkeit.

„Unser Ansatz ermöglicht es uns, große Zellpopulationen gleichzeitig zu analysieren und daraus aussagekräftige biologische Erkenntnisse zu gewinnen“, erklärt Luca Pinello, Bioinformatiker an der Harvard University und einer der Senior-Autoren der Studie. „Wichtig ist zudem, dass wir regulatorische Elemente zu einem Bruchteil der Kosten untersuchen können, die sonst bei hochmodernen Technologien wie der RNA-Sequenzierung einzelner Zellen anfallen.“

Dank der hohen Sensitivität von CRISPR-Millipede können Forschende auch die Relevanz von sehr seltenen Mutationen untersuchen. Außerdem können sie die Effekte mehrerer Mutationen, die gleichzeitig innerhalb derselben regulatorischen Region auftreten, voneinander unterscheiden.

Ein möglicher Mechanismus der Therapieresistenz bei Krebs

Um das Potenzial ihrer Methode zu demonstrieren, konzentrierten sich die Forschenden auf eine bisher unbekannte regulatorische Region, welche die Expression von CD19 kontrolliert. CD 19 ist ein Protein auf der Oberfläche bestimmter Blutzellen, den B-Zellen, und ein entscheidender Angriffspunkt bei der CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung von B-Zell-Leukämie. Bei dieser Therapie greifen gentechnisch veränderte Immunzellen spezifisch jene Krebszellen an, die das CD19-Protein tragen.

Mithilfe von CRISPR-Millipede erfassen die Forscher:innen präzise jene DNA-„Andockstellen“, an denen Transkriptionsfaktoren – also Proteine, die Gene an- und abschalten – binden und so die Expression von CD19 steuern. Dabei fanden sie heraus, dass bestimmte Mutationen in diesen regulatorischen Elementen dazu führen, dass weniger CD19 gebildet wird. Dadurch können Krebszellen den CAR-T-Zellen entkommen, denn die CAR-T-Zellen können den Rezeptor nicht mehr angreifen.

Diese Ergebnisse weisen auf einen bislang unbekannten Mechanismus hin, durch den Krebszellen eine Resistenz gegenüber Immuntherapien entwickeln könnten. „Wir untersuchen bereits weitere zentrale regulatorische Elemente, die andere Gene steuern, die für die Immuntherapie relevant sind – darunter PD-L1“, sagt Sandra Wittibschlager, Co-Erstautorin der Studie.

Neue Perspektiven in der Krebsgenetik

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass nicht-kodierende, regulatorische DNA-Regionen eine weitaus aktivere Rolle in der Krebsbiologie spielen als bisher angenommen. Durch die präzise und zugleich skalierbare Analyse dieser genomischen Regionen eröffnen Werkzeuge wie CRISPR-Millipede neue Möglichkeiten, um zu verstehen, wie Mutationen in nicht-kodierenden Regionen zur Krankheit beitragen – und liefern damit wichtige Impulse für die Entwicklung neuer Therapien.

„Wir hoffen, dass CRISPR-Millipede und weitere von uns entwickelte Tools Forschenden weltweit neue Möglichkeiten eröffnen“, sagt Seruggia. „Wir beginnen gerade erst zu begreifen, welche Rolle regulatorische DNA bei Krankheiten spielt. CRISPR-Millipede hat das Potenzial aufzudecken, wie erblicher DNA-Varianten Kinder für Leukämie anfällig machen.“

Publikation

Becerra, B., Wittibschlager, S., Patel, Z.M., et al. Nucleotide-Resolution Mapping of Regulatory Elements via Allelic Readout of Tiled Base Editing. Nat Commun 44, 224 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69918-8

Presseaussendung

Der Beitrag Genetische Steuerung von Krebs entschlüsselt – Base für Base erschien zuerst auf St. Anna Kinderkrebsforschung.

Wer die molekularen Auslöser von Kinderkrebs verstehen will, muss die komplexen Entwicklungsabläufe des Körpers im Labor Schritt für Schritt nachstellen – bislang häufig ein mühsames Vorgehen nach dem Prinzip Versuch und Irrtum. Forscher*innen der St. Anna Kinderkrebsforschung unter der Leitung von Florian Halbritter und Davide Seruggia haben nun eine neue Methode entwickelt, die es ermöglicht, aus Stammzellen präzise zelluläre Modelle herzustellen. Ihre Ergebnisse, stellen eine neue Methode zur Verbesserung der Krankheitsmodellierung in der Pädiatrischen Onkologie vor und könnten auch für die regenerative Medizin von Bedeutung sein. Ihre Arbeit wurde in der renommierten Fachzeitschrift Nucleic Acids Research veröffentlicht.

Einfach erklärt
– Die Erstellung von Labormodellen zur Krebsentstehung erfordert einen langen Prozess, bei dem Stammzellen Schritt für Schritt optimiert werden müssen.
– Die Forscher entwickelten eine Methode, mit deren Hilfe sie für jeden Schritt nur die besten Bedingungen auswählen können, um den Prozess zu beschleunigen und kostengünstiger zu gestalten.
– Ihre Methode könnte die Modellierung von Krebserkrankungen im Kindesalter vereinfachen und in der regenerativen Medizin Anwendung finden.

Viele Krebserkrankungen im Kindesalter entstehen durch Fehlentwicklungen in frühen Wachstumsphasen. Genetische Veränderungen bringen Zellen vom vorgesehenen Entwicklungsweg ab und können so die Tumorbildung auslösen. Zu verstehen, wie genetische Veränderungen diese Fehlsteuerung auslösen, ist entscheidend – sowohl für das Verständnis der Krebsentstehung als auch für die Entwicklung neuer Therapien.

Um diese Prozesse zu erforschen, rekonstruieren Wissenschaftler:innen bestimmte Aspekte der frühen Entwicklung im Labor. Sie verwenden unterschiedliche experimentelle Bedingungen, um Stammzellen schonend durch jene Stadien zu führen, die sie normalerweise durchlaufen, wenn sie sich in spezialisierte Zelltypen entwickeln. Doch die Feinabstimmung jedes einzelnen Schritts kann schnell zu einer riesigen Herausforderung werden: Unterschiedliche Laborbedingungen können Zellen hervorbringen, die sich zwar anfänglich äußerlich ähneln, aber nur begrenzt die gewünschten Funktionen erfüllen. Mit den bisherigen Methoden lässt sich nur schwer beurteilen, wie genau diese im Labor erzeugten Zellen in den einzelnen Entwicklungsphasen ihren natürlichen Vorbildern entsprechen.

Um dieses Problem zu lösen, entwickelte das Team um Florian Halbritter und Davide Seruggia eine neue Methode, die auf Prinzipien basiert, die auch in der Informatik zur Vereinfachung komplexer Aufgaben verwendet werden. Der Ansatz bewertet den Erfolg bereits früh – nicht erst am Ende der Differenzierung – und hilft Wissenschaftler:innen so, experimentelle Bedingungen genauer zu vergleichen und das beste Protokoll zur Herstellung des gewünschten Zelltyps auszuwählen. Darüber hinaus zeigt die Methode, wie sich Laborzellen so weiterentwickeln lassen, dass sie echten Körperzellen möglichst nahekommen.

Maschinelles Lernen inspiriert Krankheitsmodellierung

Normalerweise optimieren Forschende ein Differenzierungsprotokoll – also den schrittweisen Prozess, der eine Stammzelle im Labor in eine spezialisierte Zelle verwandelt – indem bislang meist nur das Endprodukt untersucht und mit der Referenzzelle – etwa roten Blutkörperchen oder Leberzellen – verglichen wird. Sobald ein Versuchsprotokoll jedoch mehrere aufeinanderfolgende Schritte umfasst, wird es
zunehmend anspruchsvoll nachzuvollziehen, wie sich Veränderungen in einzelnen Phasen auf das Endergebnis auswirken.

„Die Zahl der Kombinationen wächst exponentiell“, erklärt Florian Halbritter. „Schon bei zwei Schritten und acht verschiedenen Versuchsbedingungen pro Schritt ergeben sich 64 unterschiedliche Protokolle zum Vergleichen. Bei drei Schritten sind es bereits 512 und so weiter!“

Alle möglichen Kombinationen zu testen ist in der Praxis kaum machbar, da Zeit und Ressourcen begrenzt sind. Um den Prozess zu vereinfachen, griff das Team ein Konzept aus dem maschinellen Lernen auf, bekannt als Greedy Optimization. „Greedy Optimization vereinfacht die Suche, indem sie jeden Zwischenschritt bewertet und jeweils nur die beste Bedingung für den nächsten Schritt auswählt“, erklärt Erstautor Luis Montano.

Mit diesem Ansatz konnten die Forschenden die Zahl der zu testenden Bedingungen deutlich reduzieren und so Zeit und Kosten sparen. Voraussetzung dafür war jedoch eine präzise Methode, um die sich entwickelnden Zellen in jeder Phase des Protokolls zuverlässig zu bewerten.

Die Chromatinstruktur als Wegweiser der Entwicklung

Um zu bestimmen, welchen Zelltyp sie vor sich haben, greifen Wissenschaftler oft auf Mikroskopie und Durchflusszytometrie zurück – Werkzeuge, die zeigen, wie Zellen aussehen, aber nicht, wie sie innerlich funktionieren.
„Diese Instrumente leisten in zahlreichen Anwendungen gute Dienste. Aber sie reichen nicht aus, um genau zu bestimmen, wie realitätsnah wir die natürliche Entwicklung im Labor abbilden“, sagt Davide Seruggia.

Das Team wandte sich daher dem Chromatin zu – der strukturellen Verpackung des Genoms in den Zellen. „Die Chromatinstruktur ist entscheidend dafür, was eine Zelle ausmacht“, erklärt KoErstautorin Sophie Müller. „In jeder Entwicklungsphase wird das Chromatin – das die DNA verpackt – neu organisiert, um bestimmte Gene zugänglich zu machen und andere zu blockieren.“

Mithilfe der Chromatin-Zugänglichkeit als Messgröße verglichen die Forscher:innen im Labor erzeugte Zellen mit sich natürlich entwickelnden Zellen, um für jede Phase die optimalen Bedingungen zu bestimmen. Auf dieser Grundlage entwickelten sie ein verfeinertes Protokoll zur Herstellung von Erythroblasten, den Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen.

Die Methode zeigte zudem konkrete Ansatzpunkte für eine weitere Verbesserungen auf. Durch die Analyse subtiler Chromatinunterschiede zwischen experimentell erzeugten Zellen und Erythroblasten im Körper identifizierte das Team Anpassungen, die die Modelle noch präziser machten.

Brücken zwischen Kinderkrebsforschung und regenerativen Medizin

Die Ergebnisse des Teams eröffnen eine neue Strategie zur Verbesserung zellulärer Modelle der Kinderkrebsentwicklung. Solche Modelle sind entscheidend, um die Entstehung von Erkrankungen besser zu verstehen und wirksamere Therapien zu entwickeln. Doch die Auswirkungen gehen weit über die Krebsforschung hinaus: Indem die Erzeugung spezifischer Zelltypen im Labor verbessert wird, könnte die Methode neue Wege in der regenerativen Medizin eröffnen – etwa zur Reparatur von Gewebe, das durch Schlaganfall, Herzinfarkt oder andere Verletzungen geschädigt wurde.

„Unsere Strategie lässt sich in den meisten Labors weltweit leicht umsetzen“, sagt Halbritter. „Wir hoffen, dass sie anderen Wissenschaftler:innen hilft, ihre Prozesse zu optimieren, damit sie sich auf das Wesentliche konzentrieren können: Krankheiten verstehen und neue Therapien entwickeln.“

Publikation

Montano-Gutierrez, L.F., Müller, S., Kutschat, A.P., Adameyko, I., Seruggia, D., Halbritter, F. Directing stem cell differentiation by chromatin state approximation. Nucleic Acids Res. (2026). https://doi.org/10.1093/nar/gkag124

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Der Beitrag Krebs bei Kindern besser verstehen: Forschende entwickeln neues Werkzeug zur gezielten Steuerung von Stammzellen. erschien zuerst auf St. Anna Kinderkrebsforschung.